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115年:醫學四(1)

有關Huntington disease （HD）與fragile X syndrome 的比較，下列何者最不適當？

A兩者親代的 premutation expansions 會導致子代 full mutations 的機率增加
Bpremutation alleles 中重複序列的次數： HD 29～35次；fragile X syndrome 55 ～200次
C重複序列： CAG in Huntington disease ；CGG in fragile X syndrome
Dfragile X syndrome 的重複序列擴增來自父親

詳細解析

本題觀念：

本題主要測驗考生對於兩種最常見的三核苷酸重複序列疾病（Trinucleotide repeat disorders）— 亨丁頓舞蹈症（Huntington disease, HD） 與 X染色體脆折症（Fragile X syndrome, FXS） 的遺傳機制比較，特別是針對「重複序列次數」、「重複鹼基種類」以及「遺傳預期現象（Anticipation）的親代來源」之差異。

選項分析

  • A. 兩者親代的 premutation expansions 會導致子代 full mutations 的機率增加

    • 分析：這是正確的描述。
      • 在 Fragile X 中，帶有前突變（premutation, 55-200 repeats）的母親，其卵子在減數分裂時，重複序列極易擴增至全突變（full mutation, >200 repeats），導致子女患病，且重複次數越多，擴增機率越高（Sherman paradox）。
      • 在 HD 中，帶有中間型等位基因（intermediate alleles, 27-35 repeats）或低穿透率等位基因的父親，在精子生成過程中，重複序列容易發生擴增，導致子代可能繼承到致病性的重複次數（>40 repeats）。
    • 結論：雖然擴增的親代來源不同（HD為父系，FXS為母系），但兩者確實都存在「親代的前突變/中間型擴增導致子代發生全突變」的現象。

  • B. premutation alleles 中重複序列的次數： HD 29～35次；fragile X syndrome 55 ～200次

    • 分析：這是適當的描述。
      • HD：正常為 <27 次。27-35 次通常被稱為「中間型等位基因（Intermediate alleles）」或「Mutable normal」，雖然自身不會致病，但有不穩定性，可能在傳給下一代時擴增。選項中的 29-35 落在這個範圍內。
      • Fragile X：正常為 <45 次。45-54 為中間型（Gray zone）。55-200 次 定義為「前突變（Premutation）」。>200 次為全突變。
    • 結論：數值範圍符合醫學共識。

  • C. 重複序列： CAG in Huntington disease ；CGG in fragile X syndrome

    • 分析：這是正確的描述。
      • HD：致病基因 HTT 位於第 4 號染色體，發生 CAG（Glutamine）重複擴增，導致 Polyglutamine (PolyQ) 毒性。
      • Fragile X：致病基因 FMR1 位於 X 染色體，發生 CGG 重複擴增（位於 5' 非轉譯區），導致基因甲基化與沈默（Loss of function）。
    • 結論：序列配對正確。

  • D. fragile X syndrome 的重複序列擴增來自父親

    • 分析：這是最不適當的描述。
      • Fragile X：從前突變（55-200）擴增至全突變（>200）的現象，幾乎只發生在母系遺傳（Maternal transmission）的過程中（卵子生成）。當父親帶有前突變時，他會將前突變傳給所有女兒，但通常不會擴增成全突變（仍維持在前突變範圍），這意味著男性帶因者的女兒通常是帶因者（Premutation carriers），而非患者。
      • HD：重複序列的劇烈擴增（Anticipation）主要發生在**父系遺傳（Paternal transmission）**的過程中（精子生成）。
    • 結論：本選項將兩者的擴增來源弄反了，Fragile X 的致病性擴增來自母親，而非父親。

答案解析

最不適當的選項是 D。

X 染色體脆折症（Fragile X syndrome）的重複序列擴增（由 Premutation 變成 Full mutation）具有母系遺傳特異性。帶有前突變的男性（Normal transmitting male）只會將前突變傳給女兒，基因狀態在父系傳遞中相對穩定，不會變成全突變。相反地，亨丁頓舞蹈症（HD）的重複序列擴增則常見於父系遺傳，造成發病年齡提早（Anticipation）。

核心知識點

特徵亨丁頓舞蹈症 (Huntington Disease)X 染色體脆折症 (Fragile X Syndrome)
遺傳模式體染色體顯性 (AD)X 染色體顯性 (X-linked Dominant)
致病基因HTT (Chromosome 4)FMR1 (Chromosome X)
重複序列CAG (Exon 1, Coding region)CGG (5' UTR, Non-coding)
病理機制Gain of function (PolyQ 毒性蛋白)Loss of function (甲基化導致基因沈默)
正常次數< 27< 45
前突變/中間型27-35 (Intermediate)55-200 (Premutation)
致病次數> 40 (Full penetrance)> 200 (Full mutation)
遺傳預期現象 (Anticipation)常見於 父系遺傳 (Paternal expansion)常見於 母系遺傳 (Maternal expansion)

參考資料

  1. GeneReviews® [Internet]. Huntington Disease. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1305/
  2. GeneReviews® [Internet]. FMR1 Disorders (Fragile X Syndrome). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/
  3. CDC. Fragile X Syndrome: Inheritance. Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html
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