有關X染色體脆折症（ fragile X syndrome ）之敘述，下列何者正確？

本題觀念：

本題考查 X染色體脆折症 (Fragile X syndrome, FXS) 的流行病學、遺傳機制與臨床表現。這是一種由 X 染色體上 FMR1 基因的三核苷酸重複序列異常擴增所引起的遺傳性疾病，是臨床上極為重要的鑑別診斷。

選項分析

• A. 為最常見的遺傳性智力障礙疾病：正確。

  • 解析：X 染色體脆折症是造成遺傳性 (Inherited) 智力障礙最常見的原因。
  • 比較：唐氏症 (Down syndrome) 是造成智力障礙最常見的「遺傳物質異常（基因/染色體）」原因，但唐氏症大多是自發性的染色體無分離 (Sporadic nondisjunction)，並非傳統定義上的「代代相傳」遺傳病。因此，FXS 穩居「遺傳性」智力障礙的首位。

• B. 女性發生率約為 1/3600：錯誤。

  • 解析：1/3600 (或 1/4000) 通常是指 男性 的發生率。
  • 數據：根據流行病學統計，男性全突變 (Full mutation) 的盛行率約為 1/4,000 ~ 1/7,000；女性因為有兩條 X 染色體，受 X 染色體去活化 (Lyonization) 的保護，症狀通常較輕微且發生率（或被診斷率）較低，約為 1/6,000 ~ 1/8,000 (部分文獻估計為 1/4,000 ~ 1/6,000，但普遍低於男性)。選項敘述的數字較符合男性數據。

• C. 為染色體Xq27.3位置上發生AGG三核苷酸重複超過200次以上導致：錯誤。

  • 解析：致病機轉是 CGG 三核苷酸重複，而非 AGG。
  • 機制：
    • 位置：Xq27.3 上的 FMR1 基因。
    • 重複序列：正常人的 CGG 重複次數約 5-44 次。若重複次數超過 200次 (Full mutation)，會導致該基因啟動子區域過度甲基化 (Hypermethylation)，使基因沉默 (Silencing)，無法製造 FMRP 蛋白。
    • AGG的角色：AGG 序列通常穿插在正常的 CGG 重複中（例如每 9-10 個 CGG 有一個 AGG），其功能是穩定 DNA 結構，防止複製時發生滑動擴增。AGG 的缺失反而會增加 CGG 擴增的風險。

• D. 很少伴隨有自閉症的行為表現：錯誤。

  • 解析：X 染色體脆折症是目前已知造成 自閉症類群障礙 (ASD) 最常見的單一基因原因 (Single-gene cause)。
  • 臨床表現：約 15%~60% 的 FXS 患者符合自閉症診斷標準，且絕大多數男性患者都會表現出類似自閉症的行為特徵，如社交畏縮、目光接觸差 (Poor eye contact)、刻板行為 (Hand flapping) 等。

答案解析

正確答案為 (A)。它是醫學界公認最常見的家族遺傳性智力障礙主因，且其遺傳模式（X 聯顯性，具 Genetic anticipation）與臨床特徵（男性較嚴重）完全符合該疾病定義。

核心知識點

考生應掌握 X染色體脆折症 (Fragile X Syndrome) 的關鍵考點：

1. 流行病學：最常見的遺傳性智力障礙 (僅次於唐氏症的智力障礙第二大因，但唐氏症多非遺傳)。男性發生率 > 女性。
2. 分子生物學：
   • 基因：FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1)。
   • 位置：Xq27.3。
   • 突變機制：5'-UTR 區域的 CGG 三核苷酸重複擴增。
   • 分級：
     • 正常：<45 repeats。
     • 準突變 (Premutation)：55-200 repeats (可能導致 FXTAS 或 POI，但無智力障礙)。
     • 全突變 (Full mutation)：>200 repeats $\rightarrow$ 甲基化 $\rightarrow$ 基因沉默 $\rightarrow$ 缺乏 FMRP 蛋白。
3. 臨床三聯徵 (青春期後較明顯)：
   • 中重度智力障礙。
   • 外觀異常：長臉 (Long face)、大耳 (Large ears)、下顎突出 (Prominent jaw)。
   • 巨睪症 (Macroorchidism)。
4. 行為特徵：高度相關的自閉症特質 (社交障礙、手部揮動)、過動 (ADHD)。

參考資料

1. Nelson Textbook of Pediatrics, 21st Edition, Chapter 611: Fragile X Syndrome.
2. GeneReviews® [Internet]. Fragile X Syndrome. (Available at NCBI Bookshelf).
3. Uptodate: Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents.