下列何者是 daratumumab 治療多發性骨髓瘤（ multiple myeloma ）之標的？

本題觀念：

本題考查的是多發性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM) 的標靶治療藥物及其對應的細胞表面抗原。Daratumumab 是一種單株抗體藥物，為治療多發性骨髓瘤的重要一線與後線用藥，其機轉是針對骨髓瘤細胞上高度表現的特定表面標記進行結合，進而引發免疫毒殺作用。

選項分析

• A. BCMA (B-cell maturation antigen)：
  • 錯誤。BCMA (CD269) 確實是目前多發性骨髓瘤治療的另一個熱門標的，但它不是 Daratumumab 的標的。
  • 針對 BCMA 的藥物包括抗體藥物複合體 (如 Belantamab mafodotin)、雙特異性抗體 (Bispecific antibodies, 如 Teclistamab, Elranatamab) 以及 CAR-T 細胞治療 (如 Idecabtagene vicleucel, Ciltacabtagene autoleucel)。
• B. CD20：
  • 錯誤。CD20 是成熟 B 細胞淋巴瘤的主要治療標的 (如 Rituximab)。
  • 雖然部分多發性骨髓瘤患者 (約 20%，特別是帶有 t(11;14) 變異者) 的細胞會表現 CD20，但 CD20 並非骨髓瘤細胞的普遍特徵，也不是 Daratumumab 的作用對象。
• C. CD138 (Syndecan-1)：
  • 錯誤。CD138 是漿細胞 (Plasma cells) 和骨髓瘤細胞最典型的診斷標記，在病理診斷中用於鑑別漿細胞。
  • 雖然有針對 CD138 的實驗性療法 (如 Indatuximab ravtansine 或 CAR-T)，但目前臨床上廣泛使用的標準標靶藥物 Daratumumab 並非針對此抗原。
• D. CD38：
  • 正確。Daratumumab (商品名 Darzalex) 是一種全人源 IgG1κ 單株抗體，其專一性標的即為 CD38。
  • CD38 是一種跨膜醣蛋白，在多發性骨髓瘤細胞表面呈現高度且均勻的過度表現 (Overexpression)，而在正常造血細胞上表現量較低，因此成為理想的治療標靶。

答案解析

Daratumumab 的作用機制是與骨髓瘤細胞表面的 CD38 抗原結合，透過以下途徑殺死腫瘤細胞：

1. 補體依賴性細胞毒殺作用 (CDC)：抗體結合後活化補體系統，導致細胞膜穿孔。
2. 抗體依賴性細胞毒殺作用 (ADCC)：召喚 NK 細胞等免疫細胞攻擊腫瘤。
3. 抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)：促進巨噬細胞吞噬腫瘤細胞。
4. 直接誘導細胞凋亡 (Apoptosis)。 由於 CD38 是 Daratumumab 唯一且明確的結合位點，故正確答案為 (D) CD38。

核心知識點

1. 多發性骨髓瘤 (MM) 關鍵表面抗原：
   • CD38：Daratumumab、Isatuximab 的標的。
   • BCMA (CD269)：CAR-T (Cilta-cel/Ide-cel)、雙特異性抗體 (Teclistamab) 的標的。
   • CD138 (Syndecan-1)：病理切片診斷漿細胞的主要標記。
   • SLAMF7 (CS1/CD319)：Elotuzumab 的標的。
2. 干擾檢驗：由於 Daratumumab 針對 CD38，且紅血球表面也有微量 CD38，因此使用此藥物的患者在輸血前進行抗體篩檢 (Antibody screening) 與交叉試驗 (Cross-matching) 時會產生偽陽性干擾 (Pan-reactivity)，需特別留意。

參考資料

1. Darzalex (Daratumumab) - Mechanism of Action
2. Daratumumab mechanism of action and clinical efficacy
3. BCMA-Targeted Therapies in Multiple Myeloma