治療結核病常用之 isoniazid 其主要作用機制為何？

本題觀念：

本題考查抗結核藥物（Anti-tuberculosis drugs）的藥理機轉，特別是第一線用藥 Isoniazid (INH) 的主要作用標的。結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）的細胞壁結構特殊，含有大量的黴菌酸（Mycolic acid），這是許多抗結核藥物的重要攻擊目標。

選項分析

• A. 抑制RNA聚合酶：

  • 錯誤。這是 Rifampin (Rifampicin) 的作用機制。
  • Rifampin 會結合在細菌的 DNA-dependent RNA polymerase 的 $\beta$-subunit 上，抑制 RNA 的轉錄（Transcription），從而阻斷蛋白質合成的起始步驟。

• B. 抑制細胞壁中黴菌酸（ mycolic acid ）的合成：

  • 正確。這是 Isoniazid (INH) 的主要作用機制。
  • INH 是一種前驅藥（Prodrug），必須先經過結核菌體內的過氧化氫酶-過氧化酶（Catalase-peroxidase，由 KatG 基因編碼）活化。
  • 活化後的 INH 會與 NAD+ 形成加合物，主要抑制 Enoyl-acyl carrier protein reductase (InhA)。InhA 是第二型脂肪酸合成酶系統（FAS-II）的關鍵酵素，負責黴菌酸（Mycolic acid）的合成。
  • 由於黴菌酸是結核菌細胞壁特有的重要脂質成分，抑制其合成會導致細胞壁結構破壞，造成細菌死亡（殺菌性）。

• C. 抑制蛋白質的合成：

  • 錯誤。這是 Streptomycin (鏈黴素) 或其他 Aminoglycosides（如 Amikacin, Kanamycin）的作用機制。
  • Streptomycin 會結合在細菌核糖體（Ribosome）的 30S 亞基上，導致 mRNA 讀碼錯誤（Misreading）或阻斷轉譯起始複合物的形成，進而抑制蛋白質合成。

• D. 抑制DNA的合成：

  • 錯誤。這通常是 Fluoroquinolones（如 Levofloxacin, Moxifloxacin）類藥物的作用機制。
  • Fluoroquinolones 透過抑制 DNA gyrase (Topoisomerase II) 或 Topoisomerase IV，阻斷細菌 DNA 的複製與修復。
  • 雖 Para-aminosalicylic acid (PAS) 影響葉酸代謝進而影響 DNA 合成，但非首選機制；且 INH 不以此為主要機轉。

答案解析

Isoniazid (INH) 是治療結核病最核心的第一線藥物。其分子機轉是經過 KatG 酵素活化後，抑制 InhA 酵素，進而阻斷**黴菌酸（Mycolic acid）**的生物合成。黴菌酸的缺乏會使細胞壁失去完整性，導致細菌死亡。因此，選項 (B) 是正確答案。

核心知識點：抗結核藥物機轉總整理

考生應熟記以下第一線抗結核藥物及其對應的主要作用機轉，這是國考藥理學與微生物學的必考題：

1. Isoniazid (INH)：

   • 機轉：抑制 黴菌酸 (Mycolic acid) 合成 (細胞壁)。
   • 關鍵酵素：需 KatG 活化，抑制 InhA。
   • 副作用：肝毒性、周邊神經炎（需補充維生素 B6）。

2. Rifampin (RMP/RIF)：

   • 機轉：抑制 DNA-dependent RNA polymerase (抑制 RNA 合成)。
   • 特色：體液（尿液、淚液）會變橘紅色；強效肝酵素誘導劑（CYP450 inducer）。

3. Ethambutol (EMB)：

   • 機轉：抑制 Arabinosyl transferase (抑制細胞壁 Arabinogalactan 合成)。
   • 副作用：視神經炎（紅綠色盲、視力模糊）。

4. Pyrazinamide (PZA)：

   • 機轉：機轉未完全明朗，需經 Pyrazinamidase (PncA) 活化，可能破壞細胞膜電位或酸化細胞內部。
   • 副作用：高尿酸血症（痛風）、肝毒性。

5. Streptomycin (SM)：

   • 機轉：結合 30S 核糖體，抑制蛋白質合成。
   • 副作用：耳毒性（聽力受損）、腎毒性。

參考資料

1. Isoniazid Mechanism: Dr.Oracle - Mechanism of Action of Isoniazid
2. Rifampin Mechanism: Wikipedia - Rifampicin
3. TB Drugs Overview: Immunopaedia - TB Drugs Mechanism
4. Clinical Guidelines: OpenStax - Tuberculosis and Antitubercular Drugs