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114年:藥學一(第2次)

若一藥物是某受體（ receptor ）的非競爭性拮抗劑（ noncompetitive antagonist ），則有關該藥物藥理性質之敘述，下列何者最適當？

A應會與該受體作用劑（ agonist）競爭相同的結合位點，可使該受體作用劑（ agonist）的EC50改變
B應會與該受體進行不可逆的共價鍵結合（ covalent binding ），可使該受體作用劑（ agonist）的EC50改變
C若該藥物屬不可逆拮抗劑，當過量中毒時，可透過增加該受體作用劑（ agonist）的劑量而解毒
D若該藥物屬不可逆拮抗劑，其作用期間（ duration of action ）主要取決該受體的代謝速率（ turnover rate）

詳細解析

本題觀念：

本題考查**藥物受體拮抗劑（Receptor Antagonist）的分類及其藥理特性，特別是針對非競爭性拮抗劑（Noncompetitive antagonist）與不可逆拮抗劑（Irreversible antagonist）**的區別與臨床藥動學特徵。

在藥理學考試中，「非競爭性拮抗劑」通常包含兩種情況：

  1. 異位拮抗（Allosteric antagonism）：結合於受體的異位點（allosteric site），改變受體構型，使作用劑（agonist）無法產生效用。
  2. 不可逆拮抗（Irreversible antagonism）：雖然結合於與作用劑相同的結合位（active site），但以**共價鍵（covalent bond）**強烈結合，導致無法透過增加作用劑濃度來置換。因其效果無法被克服（insurmountable），在功能上常被歸類或視為具非競爭性特徵（降低最大效能 Emax）。

選項分析：

  • A. 應會與該受體作用劑（agonist）競爭相同的結合位點，可使該受體作用劑（agonist）的 EC50 改變

    • 錯誤。這是**競爭性拮抗劑（Competitive antagonist）**的定義。競爭性拮抗劑是可逆的，與作用劑競爭同一位點。若增加作用劑濃度，可以克服拮抗作用（Surmountable），因此最大效能（Emax）不變，但需要更高濃度才能達到一半效果，故 EC50 上升（曲線右移）。
    • 非競爭性拮抗劑的主要特徵是降低 Emax，而通常不顯著改變 EC50（或是改變程度不如 Emax 顯著，除非有閒置受體）。

  • B. 應會與該受體進行不可逆的共價鍵結合（covalent binding），可使該受體作用劑（agonist）的 EC50 改變

    • 不適當。
    • 首先，非競爭性拮抗劑不一定是不可逆的共價結合（如異位拮抗劑可能是可逆結合）。
    • 其次，雖然不可逆拮抗劑屬於共價結合，但其主要藥理特徵是降低最大效能（Emax）。雖然在有「閒置受體（spare receptors）」存在的初期，不可逆拮抗劑可能會先導致曲線右移（EC50 改變），但其最核心的定義性質是無法達到原本的 Emax。相比之下，選項 D 對於不可逆拮抗劑的描述更為精確且具臨床特異性。

  • C. 若該藥物屬不可逆拮抗劑，當過量中毒時，可透過增加該受體作用劑（agonist）的劑量而解毒

    • 錯誤。不可逆拮抗劑與受體形成共價鍵，結合非常緊密，無法解離。這種拮抗是無法克服的（Insurmountable），即便給予大量的作用劑也無法置換掉拮抗劑，因此無法恢復原本的最大反應。這是它與競爭性拮抗劑最大的區別。

  • D. 若該藥物屬不可逆拮抗劑，其作用期間（duration of action）主要取決該受體的代謝速率（turnover rate）

    • 正確。不可逆拮抗劑（如 Aspirin 抑制 COX、Omeprazole 抑制質子幫浦、Phenoxybenzamine 抑制 α 受體）一旦與受體結合，該受體即永久失效。藥效的終止不再取決於藥物在血中的半衰期或從受體解離的速率，而是取決於身體重新合成新受體的速度（即受體的 turnover rate）。這是不可逆拮抗劑在臨床藥理學上最重要的概念之一。

答案解析

本題正確答案為 (D)。 題目問「非競爭性拮抗劑」的敘述，並在選項中引入了「若為不可逆拮抗劑」的情境。由於不可逆拮抗劑在藥效動力學表現上屬於非競爭性（降低 Emax），且其作用時間由受體更新率決定的特性是藥理學的經典考點。選項 A 描述競爭性拮抗劑；選項 C 描述錯誤（不可逆無法被劑量克服）；選項 B 雖然描述了不可逆的結合方式，但強調改變 EC50 較不精確（主要應是降 Emax）。選項 D 正確描述了不可逆拮抗劑作用時間的決定因素。

核心知識點

  1. 拮抗劑分類與圖形特徵：
    • 競爭性（Competitive）：結合活性位點、可逆。Emax 不變，EC50 上升（曲線平行右移）。可被高劑量 Agonist 克服。
    • 非競爭性（Noncompetitive）/ 不可逆（Irreversible）：結合異位點或共價結合活性位點。Emax 下降，EC50 可能不變或改變。不可被高劑量 Agonist 克服。
  2. 不可逆拮抗劑的臨床特性：
    • 機制：**共價鍵（Covalent bond）**結合。
    • 作用時間：取決於受體更新速率（Receptor turnover rate），而非藥物半衰期。
    • 閒置受體（Spare receptors）：若存在閒置受體，低劑量的不可逆拮抗劑可能僅表現為曲線右移（EC50 上升），直到閒置受體耗盡，Emax 才會開始下降。

參考資料

  1. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology, Chapter 2: Drug Receptors & Pharmacodynamics. (Antagonists: Competitive vs. Irreversible).
  2. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pharmacodynamics section.
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