114年:藥學一(第2次)
下列抗體偶聯藥物（ ADC）的連接子（ linker），何者為 glutathione -sensitive ？
A
B
C
D
詳細解析
本題觀念：
本題考查**抗體藥物複合體（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）**中「連接子（linker）」的分類與藥物釋放機制。
ADC 的連接子主要分為兩大類：
- 不可裂解連接子（Non-cleavable linkers）：如 Thioether（硫醚鍵），在體內不分解，需待抗體被溶小體降解後釋放含胺基酸殘基的藥物。
- 可裂解連接子（Cleavable linkers）：利用腫瘤細胞內的特殊環境斷裂釋放藥物。
- Glutathione-sensitive（谷胱甘肽敏感型）：利用細胞質內高濃度的 Glutathione（GSH）還原二硫鍵（Disulfide bond）。
- Acid-labile（酸敏感型）：利用溶小體的酸性環境水解，如 Hydrazone（腙鍵）。
- Protease-cleavable（蛋白酶裂解型）：利用溶小體酵素（如 Cathepsin B）切斷特定胜肽序列，如 Val-Cit linker。
影像分析：
- 選項 A：影像顯示抗體與藥物之間由一個二硫鍵（-S-S-）連接，且硫原子旁的碳原子上有甲基（Gem-dimethyl group）提供立體障礙（Steric hindrance）。這是典型的Glutathione-sensitive linker結構（如 SPDB linker）。
- 選項 B：影像顯示抗體透過硫原子直接連接到苯環結構（Thioether bond）。這屬於**不可裂解（Non-cleavable）**的硫醚連接子（Thioether linker）。
- 選項 C：影像顯示連接結構中包含一個三唑環（Triazole ring），這是透過點擊化學（Click chemistry）形成的結構，具有高度化學穩定性，屬於不可裂解連接子。
- 選項 D：影像顯示**肟鍵（Oxime, -C=N-O-）**結構。肟鍵通常化學性質穩定，雖在特定設計下可對酸敏感，但並非對 Glutathione 敏感。
選項分析
- 選項 A (正確)：此結構含有二硫鍵（Disulfide bond）。
- 機制：血液中 Glutathione (GSH) 濃度極低（約 5 μM），二硫鍵保持穩定；但當 ADC 進入腫瘤細胞後，細胞質內的 GSH 濃度高達 1-10 mM（約血液的 1000 倍）。
- 反應：高濃度 GSH 會透過還原反應切斷二硫鍵，釋放具有細胞毒性的藥物（Payload）。圖中的甲基基團是為了增加在血液循環中的穩定性，防止過早釋放。常見例子如連結美登素（Maytansinoid）的 linker。
- 選項 B：此為 **Thioether（硫醚）**連接。
- 硫醚鍵化學性質非常穩定，不會被 Glutathione 還原，也不易被酸水解。藥物釋放需依賴溶小體將抗體蛋白部分完全降解，最終釋放的是帶有胺基酸殘基的藥物衍生物（如 Lys-SMCC-DM1）。
- 選項 C：此為 **Triazole（三唑）**連接。
- 由 Azide 與 Alkyne 經環加成反應生成，結構極其穩定，屬於不可裂解連接子，不會對 Glutathione 產生反應。
- 選項 D：此為 **Oxime（肟）**連接。
- 主要用於定點偶聯（Site-specific conjugation），具有良好的化學穩定性。雖然部分肟鍵在強酸下可能水解，但其主要特性並非對還原環境（Glutathione）敏感。
答案解析
題目詢問何者為 Glutathione-sensitive（谷胱甘肽敏感型） 連接子。 Glutathione 是一種細胞內的強還原劑，其對應的敏感化學結構為二硫鍵（Disulfide bond）。 在所有選項中，只有 選項 A 包含二硫鍵結構，因此會在高濃度 Glutathione 的環境下被還原切斷。
故正確答案為 A。
核心知識點
考生應掌握 ADC 連接子的三大釋放機制與對應化學結構：
- 還原敏感（Glutathione-sensitive）：二硫鍵（Disulfide bond, -S-S-）。利用細胞內高濃度 GSH 還原斷裂。
- 酸敏感（Acid-labile）：腙鍵（Hydrazone, -C=N-NH-）。利用溶小體酸性環境（pH 4-5）水解。
- 酵素裂解（Protease-cleavable）：胜肽鍵（Peptide linkers, 如 Val-Cit）。被溶小體內的蛋白酶（如 Cathepsin B）辨識切斷。
- 不可裂解（Non-cleavable）：硫醚鍵（Thioether, MCC）、三唑（Triazole）。需待抗體被降解。