將melatonin 結構式中的 indole環，經下列何種結構取代可得 agomelatine ？

本題觀念：

本題考查的是藥物化學結構與生物電子等排體 (Bioisosterism) 的概念，特別是抗憂鬱藥物 Agomelatine 與內源性荷爾蒙 Melatonin (褪黑激素) 之間的結構關係。這屬於藥物化學 (Medicinal Chemistry) 中關於藥效團 (Pharmacophore) 修飾與優化的核心知識。

選項分析

• A. Quinoline (喹啉)：Quinoline 為苯環與吡啶環 (pyridine) 併合的結構。雖然它存在於許多生物鹼 (如 Quinine) 與藥物中，但並非 Agomelatine 骨架的取代基。
• B. Benzofuran (苯并呋喃)：Benzofuran 為苯環與呋喃環 (furan) 併合的結構 (含氧原子)。Agomelatine 的結構中不含氧雜環，因此錯誤。
• C. Benzothiazole (苯并噻唑)：Benzothiazole 為苯環與噻唑環 (thiazole) 併合的結構 (含硫與氮原子)。這不是 Agomelatine 的骨架特徵。
• D. Naphthalene (萘)：正確。
  • Melatonin 的核心結構為 Indole (吲哚) 環 (苯環併合吡咯環，含一個氮原子)。
  • Agomelatine 是 Melatonin 的生物電子等排體類似物。在藥物設計時，為了改善 Melatonin 的藥代動力學性質 (如提高代謝穩定性、增加半衰期)，將其 Indole 環 替換為 Naphthalene 環 (兩個苯環併合，不含氮原子)。
  • 這種結構修飾保留了對 Melatonin受體 (MT1, MT2) 的親和力，同時賦予了該藥物作為抗憂鬱劑所需的特性 (包含 5-HT2C 拮抗作用)。

答案解析

Agomelatine 的化學名稱為 N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide。 比較兩者結構：

1. Melatonin: 含 Indole 骨架 (5-methoxy-N-acetyltryptamine)。
2. Agomelatine: 含 Naphthalene 骨架。

研發者利用 Naphthalene (萘環) 取代了 Melatonin 原有的 Indole 環，成功創造出 Agomelatine。這個結構修飾使得 Agomelatine 對 MT1 和 MT2 受體具有高度親和力，同時作為 5-HT2C 受體的拮抗劑。因此，正確答案為 (D) naphthalene。

核心知識點

考生應掌握以下關於 Agomelatine 的重點：

1. 藥理機轉 (MOA)：
   • MT1 / MT2 受體致效劑 (Agonist)：調節生理時鐘 (Circadian rhythm)，改善睡眠品質。
   • 5-HT2C 受體拮抗劑 (Antagonist)：增加前額葉皮質 (Prefrontal Cortex) 的 Dopamine 與 Norepinephrine 濃度，產生抗憂鬱效果。
2. 化學結構 (SAR)：
   • 是 Melatonin 的結構類似物 (Analog)。
   • 將 Melatonin 的 Indole 環 替換為 Naphthalene 環 (生物電子等排)。
   • 側鏈維持乙基乙醯胺 (ethyl-acetamide) 結構，類似 Melatonin。
3. 臨床適應症：主要用於治療 成人重度憂鬱症 (Major Depressive Disorder, MDD)，特別是伴隨睡眠障礙的憂鬱症患者。
4. 重要副作用與監測：
   • 肝毒性 (Hepatotoxicity)：這是 Agomelatine 最重要的考點。
   • 禁忌症：肝功能受損者禁用。
   • 用藥監測：治療開始前及治療期間 (如第3、6、12、24週) 必須監測肝功能指數 (ALT/AST)。

參考資料

1. Agomelatine - Wikipedia
2. Agomelatine: Mechanism of action and pharmacological profile
3. Comparison of drug characteristics between agomelatine and melatonin