下列有關 tamoxifen 之敘述，何者錯誤？

本題觀念：

本題考查 Tamoxifen (泰莫西芬) 的藥物代謝動力學 (Pharmacokinetics) 與藥物基因體學 (Pharmacogenomics)。核心概念在於 Tamoxifen 是一個 前驅藥 (Prodrug)，其自身對雌激素受體 (ER) 的親和力較低，必須經過肝臟細胞色素 P450 酵素系統 (特別是 CYP2D6) 代謝為具有高親和力的活性代謝物，才能發揮主要的抗癌療效。

選項分析

• A. 為前驅藥（ prodrug）：敘述正確。

  • Tamoxifen 本身對雌激素受體 (Estrogen Receptor, ER) 的親和力較低。它必須經過體內代謝轉化為 4-hydroxytamoxifen (4-OH-Tam) 和 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen (Endoxifen)，這兩種代謝物對 ER 的親和力比母藥高出約 30 至 100 倍。因此，臨床上視 Tamoxifen 為前驅藥。

• B. 主要靠CYP3A4活化：敘述錯誤。

  • 雖然 CYP3A4 負責 Tamoxifen 代謝中量最大的一步（將 Tamoxifen 去甲基化為 N-desmethyltamoxifen，約佔 90%），但 N-desmethyltamoxifen 的活性極低（與母藥相似）。
  • 真正的「活化」步驟（即轉化為高親和力的代謝物）主要依賴 CYP2D6。
    1. CYP2D6 將 Tamoxifen 直接羥基化為 4-hydroxytamoxifen (活性代謝物)。
    2. CYP2D6 將 N-desmethyltamoxifen 羥基化為 Endoxifen (體內濃度最高的活性代謝物)。
  • 因此，臨床上認為 CYP2D6 才是 Tamoxifen 的關鍵活化酵素。CYP3A4 主要負責的是無活性或低活性的初步代謝路徑。

• C. 4-hydroxy N-desmethyl tamoxifen 為其活性代謝物：敘述正確。

  • 此化合物即為 Endoxifen。它是 Tamoxifen 在體內濃度最高且藥效極強的活性代謝物。其生成高度依賴 CYP2D6，因此 CYP2D6 的基因多型性 (如 Poor Metabolizers) 會顯著影響 Endoxifen 的血中濃度與療效。

• D. 4-hydroxytamoxifen 為其活性代謝物：敘述正確。

  • 4-hydroxytamoxifen (Afimoxifene) 是另一種高活性的代謝物，對 ER 的親和力極高。雖然其血中濃度通常低於 Endoxifen，但它確認是具備強效抗雌激素作用的活性物質。

答案解析

題目要求選出錯誤的敘述。 選項 (B) 聲稱主要靠 CYP3A4 活化。事實上，雖然 CYP3A4 參與了代謝的主路徑 (N-demethylation)，但該路徑產物活性低。關鍵的「藥理活化」(生成高親和力代謝物 Endoxifen 與 4-OH-Tam) 主要是由 CYP2D6 催化的。因此，(B) 為錯誤敘述。

核心知識點

1. Tamoxifen 代謝路徑：
   • 主要路徑 (量多但活性低)：Tamoxifen $\xrightarrow{CYP3A4}$ N-desmethyltamoxifen $\xrightarrow{CYP2D6}$ Endoxifen (活性強，濃度高)。
   • 次要路徑：Tamoxifen $\xrightarrow{CYP2D6}$ 4-hydroxytamoxifen (活性強) $\xrightarrow{CYP3A4}$ Endoxifen。
2. 關鍵酵素 CYP2D6：
   • CYP2D6 是生成活性代謝物的限速酵素 (Rate-limiting enzyme)。
   • 臨床交互作用：使用 CYP2D6 強抑制劑 (如 Paroxetine, Fluoxetine, Bupropion) 會降低活性代謝物 Endoxifen 的生成，可能導致 Tamoxifen 療效下降。
   • 基因多型性：CYP2D6 弱代謝者 (Poor Metabolizers, PM) 使用 Tamoxifen 的預後可能較差。

參考資料

1. New insights into the metabolism of tamoxifen and its role in the treatment and prevention of breast cancer. PMCID: PMC3543666. (NIH.gov)
2. Tamoxifen Pharmacogenomics: The Role of CYP2D6 as a Predictor of Drug Response. PMCID: PMC2856333.
3. N-Desmethyltamoxifen - Wikipedia. (主要代謝路徑確認)
4. Micromedex / UpToDate Database: Tamoxifen Drug Information.