Norethindrone （結構如下圖）有關其黃體素（ progestin ）活性之敘述，下列何者錯誤？

本題觀念：

本題考查的是 19-去甲睪固酮 (19-nortestosterone) 類黃體素（progestins）的 結構-活性關係 (Structure-Activity Relationship, SAR)。Norethindrone 屬於第一代的 19-nor 類黃體素，其結構修飾對藥物的效價（potency）、雄性素活性（androgenicity）及代謝穩定性有決定性影響。

影像分析：

題目提供的圖片顯示為 Norethindrone (Norethisterone) 的化學結構：

• 母核：19-nortestosterone (Estrane 骨架，C10 位置無甲基)。
• C3：酮基 (Ketone group)。
• C4-C5：雙鍵 ($\Delta^4$)，與 C3 酮基形成共軛系統 ($\alpha,\beta$-unsaturated ketone)，這是與黃體素受體 (PR) 結合的關鍵特徵。
• C17：具有 $\beta$-OH 及 $\alpha$-Ethinyl group ($-C \equiv CH$)。Ethinyl 基團提供了口服活性（阻擋 C17 的代謝）。
• C13：接有甲基 (C18)。

選項分析

• A. $\Delta^4$雙鍵改成$\Delta^{5(10)}$雙鍵，會失去活性 (錯誤，為本題答案)

  • 分析：將 $\Delta^4$ 雙鍵移至 $\Delta^{5(10)}$ 位置會形成異構物 Norethynodrel。Norethynodrel 是第一款口服避孕藥 Enovid 的成分之一，它本身是一個 前驅藥 (Prodrug)，在體內酸性環境下會快速異構化轉變為活性的 $\Delta^4$ 形式 (Norethindrone) 而發揮作用。
  • 結論：由於 Norethynodrel 臨床上是 有效 的黃體素（用於避孕），敘述說它「失去活性」是錯誤的。雖然其 $\Delta^{5(10)}$ 結構本身對受體的親和力較弱，但在藥理學和臨床應用上，它絕對是具有活性的藥物。

• B. C-10若導入CH3，會具有雄性素的活性 (正確)

  • 分析：Norethindrone 是「19-nor」結構（缺少 C10 上的 C19 甲基）。若將 C10 的甲基加回去，結構就變成了 Ethisterone (17$\alpha$-ethynyltestosterone)。Ethisterone 是睪固酮 (Testosterone) 的衍生物，雖然具有黃體素活性，但也保留了顯著的 雄性素活性 (Androgenic activity)。事實上，19-nor 的修飾目的之一就是要降低雄性素副作用並提高黃體素活性。因此，加回甲基會使其結構更像睪固酮，從而表現出雄性素活性。

• C. C-18之CH3改成C2H5，會提高活性 (正確)

  • 分析：C18 是連接在 C13 上的角甲基。若將此甲基 (Methyl) 改為乙基 (Ethyl)，則從 Estrane 骨架變為 Gonane 骨架。這類藥物的代表是 Norgestrel (及其活性異構物 Levonorgestrel)。
  • 結論：SAR 研究證實，C13 位置的乙基取代基能顯著增加與黃體素受體的結合力，使 Norgestrel 的效價比 Norethindrone 高出許多（約 5-10 倍）。

• D. C-21若導入Cl，會提高活性 (正確)

  • 分析：C21 指的是 C17$\alpha$-ethinyl 基團的末端碳原子。在乙炔基的末端引入鹵素（如氯，形成 $-C \equiv C-Cl$），已知可以增強其黃體素活性。例如化合物 Ethynerone 或相關衍生物的研究顯示，C21-氯化能增加代謝穩定性或受體結合力，從而提高活性。雖然市面上較少見此類藥物，但在 SAR 規則中，此修飾被認為能提升效力。

答案解析

本題要求選出錯誤的敘述。 選項 A 聲稱將 $\Delta^4$ 改為 $\Delta^{5(10)}$ 會「失去活性」，這與事實不符。$\Delta^{5(10)}$ 的 Norethynodrel 是市售有效的口服避孕藥成分（雖為前驅藥），具有明確的臨床藥理活性。因此 A 敘述錯誤，為正確答案。

核心知識點

1. 19-Nor Progestins SAR：
   • C17 Ethinyl：提供口服活性 (Oral activity)。
   • Remove C19 (C10-H)：增加黃體素活性，降低雄性素活性 (但仍保留微弱雄性素作用)。
   • C13 Ethyl (Gonanes)：大幅增加黃體素效價 (如 Levonorgestrel)。
   • $\Delta^{5(10)}$ Isomer：如 Norethynodrel，為 Prodrug，體內轉化為 $\Delta^4$ 後有效，並非無活性。
2. 常見藥物對應：
   • Norethindrone (19-nor, C13-Me)
   • Levonorgestrel (19-nor, C13-Et)
   • Ethisterone (C10-Me, 具雄性素活性)
   • Norethynodrel ($\Delta^{5(10)}$ isomer)

參考資料

1. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Structure-Activity Relationships of Progestins.
2. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Steroids and Therapeutically Related Compounds.
3. PubChem: Norethindrone, Norethynodrel.