下列何者對 T315I mutant 的Bcr-Abl kinase 具有抑制作用？
詳細解析
本題觀念：
本題的核心觀念在於慢性骨髓性白血病 (CML) 的標靶治療藥物——酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) 的抗藥性機制。 CML 的致病機轉來自於費城染色體 (Philadelphia chromosome) 產生的 Bcr-Abl 融合蛋白，該蛋白具有異常活化的 Tyrosine kinase 活性。臨床上使用 TKI 藥物進行抑制。然而，癌細胞可能產生點突變導致抗藥性，其中 T315I (Threonine 315 to Isoleucine) 是最惡名昭彰的「守門員突變 (Gatekeeper mutation)」，它會造成空間障礙，導致第一代與第二代 TKI 藥物無法結合而失效。
選項分析
- A. Dasatinib：
- 這是第二代 TKI。
- 雖然它對許多 Imatinib 抗藥性的突變（如 Src kinase 相關突變）有效，但對於 T315I 突變無效。T315I 的 Isoleucine 側鏈較大，阻礙了 Dasatinib 進入 ATP 結合位點。
- B. Nilotinib：
- 這是第二代 TKI，結構上是 Imatinib 的衍生物，具有更高的親和力。
- 它能克服除了 T315I 以外的大多數 Bcr-Abl 突變，但對 T315I 突變無效。
- C. Ponatinib：
- 這是第三代 TKI。
- 它是專門設計用來克服 T315I 突變的藥物。其化學結構中包含一個碳-碳參鍵 (carbon-carbon triple bond) 的連接基團，能夠避開 T315I 突變造成的空間障礙 (steric hindrance)，成功結合並抑制 Bcr-Abl 激酶。因此，這是本題的正確選項。
- D. Imatinib：
- 這是第一代 TKI (原型藥 Gleevec)。
- T315I 突變正是造成對 Imatinib 產生高度抗藥性的主要原因之一。
答案解析
T315I 突變位於 Bcr-Abl 激酶的 ATP 結合口袋入口處，被稱為「守門員 (Gatekeeper)」位置。當原本親水且體積較小的 Threonine 被替換成疏水且體積較大的 Isoleucine 時，會產生巨大的立體障礙，阻止第一代 (Imatinib) 與第二代 (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) 抑制劑的結合。
Ponatinib (C) 是唯一被設計能結合並抑制 T315I 突變型 Bcr-Abl 的多靶點 TKI。因此，當患者檢測出 T315I 突變時，Ponatinib 是標準的治療選擇之一（另一個新選擇是 Asciminib）。
核心知識點
考生應掌握 CML 治療藥物 (TKI) 的發展代數與對應的抗藥性特徵：
- 第一代 TKI:
- Imatinib: 針對 Bcr-Abl，易受 T315I 等點突變影響而失效。
- 第二代 TKI:
- Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib: 效力比第一代強，可克服大多數突變，但對 T315I 無效。
- 註：Dasatinib 亦可抑制 Src kinase。
- 第三代 TKI:
- Ponatinib: 唯一可抑制 T315I 突變 的 ATP 競爭型抑制劑。需注意其血管阻塞事件 (AOE) 的副作用風險較高。
- STAMP 抑制劑 (全新型別):
- Asciminib: 結合於 Bcr-Abl 的 Myristoyl pocket (異位調控位點)，不與 ATP 結合位競爭。因此也對 T315I 有效，且副作用通常較 Ponatinib 少。
臨床重要性
在臨床治療 CML 時，若患者對 TKI 治療反應不佳 (Failure or Warning)，醫師會安排 Bcr-Abl 激酶區域的突變分析 (Mutation analysis)。若檢測出 T315I 突變，則必須更換為 Ponatinib 或 Asciminib，換用其他的第二代 TKI (如從 Imatinib 換到 Dasatinib) 是無效的醫療決策。