在tyrosine kinase inhibitors 結構中，某些基團常用來增加水溶解度，下列何者錯誤？

本題觀念：

本題考查的是酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) 的構效關係 (Structure-Activity Relationship, SAR)，特別是藥物分子中用於改善水溶解度 (Water Solubility) 和藥代動力學性質的特定官能基團 (Functional Groups)。

選項分析

• A. piperazine ring of imatinib (正確)：

  • 分析：Imatinib 的結構中包含一個 N-methylpiperazine (N-甲基哌嗪) 環。在藥物設計中，引入這個鹼性的哌嗪環的主要目的確實是為了增加分子的極性和水溶解度，使其適合口服給藥。
  • 結論：敘述正確。

• B. piperidine ring of ponatinib (錯誤)：

  • 分析：Ponatinib 的化學結構包含一個 N-methylpiperazine (N-甲基哌嗪) 環，連接在三氟甲基苯基 (trifluoromethylphenyl) 上。它不含 piperidine (哌啶) 環。Piperazine 是六福環含兩個氮原子，而 Piperidine 是六福環含一個氮原子。這是一個明顯的結構描述錯誤。
  • 結論：敘述錯誤，為本題正確答案。

• C. imidazole ring of nilotinib (正確)：

  • 分析：Nilotinib 是基於 Imatinib 結構優化而來的第二代藥物。為了提高對 BCR-ABL 激酶的結合親和力與選擇性，Imatinib 分子中的 N-methylpiperazine 基團被替換為 Imidazole (咪唑) 環 (具體為 4-methylimidazole)。雖然 Nilotinib 的整體水溶解度較 Imatinib 差 (屬於 BCS Class IV)，但 Imidazole 環作為分子中的極性/鹼性頭端，相較於全碳骨架仍提供了部分極性與氫鍵結合位點，且在酸性環境下有助於溶解。
  • 結論：敘述在結構上是正確的 (Nilotinib 確實含有 imidazole 環)。

• D. methylsulfone of lapatinib (正確)：

  • 分析：Lapatinib 的結構特徵之一是含有一個 Methylsulfone (甲碸) 基團 (位於 furan 環的側鏈末端)。Sulfone 基團具有極性，能夠形成氫鍵，常被用來調節藥物的物理化學性質，包括增加水溶解度。
  • 結論：敘述正確。

答案解析

本題要求選出錯誤的選項。 選項 B 指出 Ponatinib 含有 "piperidine ring" (哌啶環)，但實際上 Ponatinib 的結構中含有的是 piperazine ring (哌嗪環)。這是藥物化學結構上的事實錯誤。其餘選項中的藥物與其對應的官能基團描述皆符合事實。

核心知識點

考生應複習以下 TKI 藥物的關鍵化學結構特徵與修飾目的：

1. Imatinib: 含有 Piperazine (N-methylpiperazine) 環 $\rightarrow$ 增加水溶解度與生體可用率。
2. Ponatinib: 同樣含有 Piperazine (N-methylpiperazine) 環 $\rightarrow$ 增加溶解度；主要特徵是含有碳碳參鍵 (ethynyl linker) 以避開 T315I 突變的立體障礙。
3. Nilotinib: 含有 Imidazole 環 (及 CF3 基團) $\rightarrow$ 改善與激酶的結合力 (Fit)，取代了 Imatinib 的 Piperazine。
4. Lapatinib: 含有 Methylsulfone (Sulfone) 基團 $\rightarrow$ 增加極性與溶解度；屬於 4-anilinoquinazoline 類藥物。
5. 結構辨析:
   • Piperazine (哌嗪): 六元環，對位 2 個氮原子 (Imatinib, Ponatinib, Dasatinib)。
   • Piperidine (哌啶): 六元環，1 個氮原子 (常見於其他藥物如 Opioids，但非上述 TKI 的關鍵特徵)。

參考資料

1. PubChem - Ponatinib Structure: 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide.
2. Imatinib SAR: The N-methylpiperazine moiety serves to increase solubility and bioavailability. (Source: Journal of Hematology & Oncology, 2009).
3. Lapatinib SAR: The methylsulfonylethylaminomethyl side chain improves solubility. (Source: International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2020).