承上題【某藥品之體內動態遵循線性一室模式，今以單次靜脈注射 360 mg，及固定給藥間隔（間隔時間依病人而異）方式多次靜脈注射 360 mg於Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四位病人。其單次給藥後之血中濃度曲線下面積（ AUC0-∞）及多次靜脈注射給藥之穩定狀態平均血中濃度之參數如圖所示。有關四位病人給藥間隔時間（ hr）之大小比較，下列何者正確？ 】，已知此藥品在病人Ⅰ之排除半衰期為 16 hr，則病人Ⅰ於其給藥頻率下，其穩定狀態時之蓄積指數（accumulation index ）約為多少？

本題觀念：

本題考查生物藥劑學中多劑量給藥 (Multiple Dosing) 的核心概念，特別是蓄積指數 (Accumulation Index, R) 的計算。蓄積指數反映了在固定劑量與給藥間隔下，達到穩定狀態 (Steady State) 時的藥物濃度相對於單次給藥濃度的倍數。

蓄積指數的計算公式為： $R = \frac{1}{1 - e^{-k\tau}}$ 其中：

• $k$：排除速率常數 (Elimination rate constant)，$k = \frac{0.693}{t_{1/2}}$
• $\tau$：給藥間隔 (Dosing interval)
• $t_{1/2}$：排除半衰期 (Elimination half-life)

題目資訊推導與計算：

1. 已知條件：

   • 藥品在病人Ⅰ的排除半衰期 $t_{1/2} = 16$ hr。
   • 題目給定正確答案為 D (3.4)。

2. 回推給藥間隔 ($\tau$)： 由於題目是「承上題」，且未直接提供給藥頻率，我們需根據正確答案 (3.4) 與半衰期來反推該病人的給藥頻率，以驗證計算邏輯。

   • 首先計算排除速率常數 $k$： $k = \frac{0.693}{16} \approx 0.0433 \, \text{hr}^{-1}$

   • 代入蓄積指數公式求解 $\tau$： $3.4 \approx \frac{1}{1 - e^{-0.0433 \times \tau}}$ $1 - e^{-0.0433 \tau} = \frac{1}{3.4} \approx 0.294$ $e^{-0.0433 \tau} = 1 - 0.294 = 0.706$ 取自然對數： $-0.0433 \tau = \ln(0.706) \approx -0.348$ $\tau = \frac{0.348}{0.0433} \approx 8.03 \, \text{hr}$

   • 推論：前一題設定的給藥頻率應為 每 8 小時給藥一次 (Q8H)。這在抗生素（如 Gentamicin）的傳統給藥計算題中非常常見。

選項分析：

• (A) 1.0

  • 這是錯誤的。蓄積指數為 1.0 代表沒有蓄積，即 $e^{-k\tau} \approx 0$。這通常發生在給藥間隔極長（$\tau \gg t_{1/2}$，例如超過 5-7 個半衰期）時，前一劑藥物已幾乎完全排除。對於半衰期 16 小時的藥物，這需要給藥間隔大於 80 小時，不符合臨床常規（Q8H）。

• (B) 1.3

  • 這是錯誤的。若 $R=1.3$，則 $\frac{1}{1-e^{-k\tau}}=1.3 \Rightarrow e^{-k\tau} \approx 0.23$。計算可得 $\tau \approx 34$ 小時。這不是常見的標準給藥頻率。

• (C) 2.0

  • 這是錯誤的。當給藥間隔 等於 半衰期 ($\tau = t_{1/2}$) 時，蓄積指數恰好為 2。
  • 驗證：$R = \frac{1}{1 - e^{-\ln 2}} = \frac{1}{1 - 0.5} = 2$。
  • 若題目設定病人是 Q16H 給藥，此選項才正確。但根據正確答案 D，可知給藥頻率較半衰期短（Q8H）。

• (D) 3.4

  • 這是正確的。
  • 基於 Q8H 給藥 ($\tau = 8$)： $R = \frac{1}{1 - e^{-\frac{0.693 \times 8}{16}}} = \frac{1}{1 - e^{-0.3465}}$
  • 計算指數項：$e^{-0.3465} \approx 0.707$
  • 計算 $R$： $R = \frac{1}{1 - 0.707} = \frac{1}{0.293} \approx 3.41$
  • 數值約為 3.4，符合選項。此結果顯示當給藥間隔 ($8$ hr) 顯著短於半衰期 ($16$ hr) 時，體內藥物會產生明顯蓄積。

答案解析

根據病人Ⅰ的半衰期 16 小時，且依據題目選項 D (3.4) 回推，可知該病人的給藥頻率為 Q8H (每8小時一次)。 將數值代入公式：$R = \frac{1}{1 - e^{-k\tau}} = \frac{1}{1 - e^{-(0.693/16) \times 8}} \approx 3.4$。 故正確答案為 (D)。

核心知識點

1. 蓄積指數 (Accumulation Index, R)：
   • 定義：$R = \frac{1}{1 - e^{-k\tau}} = \frac{C_{ss, max}}{C_{1, max}} = \frac{C_{ss, min}}{C_{1, min}}$。
   • 關鍵關係：
     • 若 $\tau = t_{1/2}$，則 $R = 2$。
     • 若 $\tau < t_{1/2}$（給藥更頻繁），則 $R > 2$（蓄積較多）。
     • 若 $\tau > t_{1/2}$（給藥較疏），則 $R < 2$（蓄積較少）。
2. 臨床意義：對於腎功能不全病人（半衰期延長），若維持正常人的給藥頻率（如 Q8H），蓄積指數會顯著上升（如本題由正常的較低值升至 3.4），導致中毒風險，故需調整劑量或延長給藥間隔。

參考資料

1. 考選部 114 年第二次專技高考藥師考試試題 (藥學三-藥劑學與生物藥劑學) - 相關題型參考
2. Shargel, L., & Yu, A. B. C. (2016). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 7th Edition. Chapter 6: Multiple-Dosage Regimens.