115年:藥學一(第1次)
有關抗體偶聯藥物（ ADC）常採用的連接子（ linker），下列何者屬於非可裂解（ noncleavable ）？
A
B
C
D
詳細解析
本題觀念：
抗體藥物複合體 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs) 的連接子 (Linker) 技術是決定藥物穩定性與釋放機制的關鍵。連接子主要分為兩大類：
- 可裂解連接子 (Cleavable Linkers)：利用腫瘤細胞內的特殊環境（如酸性pH、還原環境、特定酵素）斷裂，釋放原本的細胞毒殺藥物。
- 非可裂解連接子 (Non-cleavable Linkers)：在血液與細胞內皆保持化學結構穩定，藥物的釋放依賴抗體本身在溶小體 (Lysosome) 中被完全降解，最終產物通常是「胺基酸-連接子-藥物」的複合物。
影像分析：
- 圖片 A：顯示 雙硫鍵 (Disulfide bond, -S-S-) 結構。這是一種利用細胞內高濃度穀胱甘肽 (Glutathione) 還原斷裂的連接子。
- 圖片 B：顯示 腙鍵 (Hydrazone bond, =N-NH-) 結構。這是一種酸敏感連接子，利用溶小體的酸性環境 (pH 4.5-5.0) 進行水解斷裂。
- 圖片 C：顯示 硫醚鍵 (Thioether bond) 結構，具體為 Succinimide-thioether (MCC linker)。抗體透過硫 (S) 連接到 Succinimide 環，再經由穩定的碳鏈連接藥物。此結構在生理條件下非常穩定，屬於非可裂解類型。
- 圖片 D：顯示 胜肽鍵 (Peptide bond) 結構（圖中為 Val-Cit 二胜肽序列），後方接有一個自毀型間臂 (Self-immolative spacer, PABC)。這是一種酵素敏感連接子，能被溶小體內的蛋白酶 (如 Cathepsin B) 切割。
選項分析
- Option A (可裂解)：此為雙硫鍵 (Disulfide linker)。這類連接子設計用於被腫瘤細胞內高濃度的還原劑 (如 Glutathione) 還原而斷裂，屬於 Cleavable linker。
- Option B (可裂解)：此為腙鍵 (Hydrazone linker)，常見於早期的 ADC (如 Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)。它在血液中性 pH 下相對穩定，但在溶小體酸性環境下會水解，屬於 Cleavable linker。
- Option C (非可裂解)：此為 Thioether linker (如 MCC linker)，常見於 T-DM1 (Kadcyla)。此化學鍵結非常穩定，不會被細胞內的酵素或化學環境直接切斷。藥物的釋放必須等待整個抗體蛋白被溶小體降解後，釋放出帶有連接子殘基的藥物 (如 Lys-MCC-DM1)，因此屬於 Non-cleavable linker。
- Option D (可裂解)：此為 Peptide linker (如 Val-Cit linker)，常見於 Brentuximab vedotin (Adcetris)。它設計用來被溶小體中的 Cathepsin B 酵素辨識並切割，隨後 PABC 間臂會自發裂解釋放原藥，屬於 Cleavable linker。
答案解析
題目詢問何者屬於「非可裂解 (noncleavable)」連接子。
- 選項 A、B、D 分別依賴還原、酸鹼水解、酵素切割來釋放藥物，皆屬於可裂解連接子。
- 選項 C (MCC linker) 結構穩定，藥物釋放機制是依賴抗體降解，符合非可裂解連接子的定義。
故正確答案為 (C)。
核心知識點
| 連接子類型 | 機制 (Mechanism) | 代表藥物 | 分類 |
|---|---|---|---|
| Hydrazone | 酸敏感水解 (Acid Labile) | Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin) | Cleavable |
| Disulfide | 穀胱甘肽還原 (Glutathione reduction) | (早期研發藥物) | Cleavable |
| Peptide (Val-Cit) | 蛋白酶切割 (Cathepsin B cleavage) | Adcetris (Brentuximab vedotin) | Cleavable |
| Thioether (MCC) | 抗體降解 (mAb degradation) | Kadcyla (T-DM1) | Non-cleavable |