Anastrozole 結構中，何種基團可與 aromatase 的heme結合，而抑制其氧化反應？

本題觀念：

本題考查的是芳香環酶抑制劑 (Aromatase Inhibitors, AIs) 的藥物化學結構與作用機轉 (Structure-Activity Relationship, SAR)。

芳香環酶 (Aromatase, CYP19A1) 是一種細胞色素 P450 酵素，負責將雄性素 (Androgens) 轉化為雌激素 (Estrogens)，此反應需要 Heme (血基質) 上的鐵離子參與氧化反應。芳香環酶抑制劑分為兩大類：

1. 類固醇類 (Type I)：如 Exemestane，作為自殺型受質 (suicide substrate)，與酵素不可逆結合。
2. 非類固醇類 (Type II)：如 Anastrozole、Letrozole。這類藥物通常含有富含電子的氮雜環 (Azole ring)，能與 Aromatase 活性位點中 Heme 的鐵離子 (Fe²⁺) 形成配位共價鍵 (coordinate covalent bond)，從而可逆地阻斷酵素的氧化功能。

選項分析

• A. morpholine (嗎福林)：
  • 錯誤。Morpholine 是一個含氧和氮的六元雜環。雖然出現在許多藥物結構中 (如 EGFR 抑制劑 Gefitinib)，但它不是 Anastrozole 結構中負責結合 Heme 鐵離子的基團，Anastrozole 結構中也不含此基團。
• B. oxirane (環氧乙烷)：
  • 錯誤。Oxirane 是一個三元環醚 (epoxide)。這通常是高反應性的烷化劑基團 (如某些抗癌藥或中間體)，並非 Anastrozole 的特徵結構，也不負責與 Heme 鐵離子的可逆結合。
• C. quinazoline (喹唑啉)：
  • 錯誤。Quinazoline 是許多酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) 的核心骨架 (如 Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib)。Anastrozole 的核心骨架是苯基 (benzyl)，並不含 quinazoline 環。
• D. triazole (三唑/三氮唑)：
  • 正確。Anastrozole (及 Letrozole) 屬於非類固醇類的三唑衍生物 (Triazole derivatives)。其結構中的 1,2,4-triazole 環上的氮原子 (通常是 N-4) 具有孤對電子，能作為配位基 (ligand) 與 Aromatase 酵素活化中心的 Heme 鐵離子形成配位鍵。此結合佔據了氧氣或受質結合的位置，直接干擾了酵素的羥化/氧化反應，進而抑制雌激素的生成。

答案解析

Anastrozole 是一種強效、高選擇性的非類固醇芳香環酶抑制劑。其化學結構特徵是含有 Triazole (三唑) 環。藥理機轉上，Triazole 環上的氮原子會與 Aromatase (CYP19) 活性位點中的 Heme 鐵原子產生可逆性的配位結合 (Reversible binding)，阻止內源性雄性素 (如 Testosterone 或 Androstenedione) 轉變為雌激素。因此，Triazole 是其抑制氧化反應的關鍵基團。

答案應選 (D) triazole。

核心知識點

1. 芳香環酶抑制劑分類 (AIs)：
   • Type I (類固醇類)：Exemestane、Formestane。結構類似 Androstenedione，與酵素共價結合 (不可逆)。
   • Type II (非類固醇類)：Anastrozole、Letrozole (含 Triazole 環)；Vorozole (含 Triazole 環，已停用)；Aminoglutethimide (第一代，含 amine)。
2. 作用機轉關鍵 (Type II)：
   • 利用含氮雜環 (Triazole 或 Imidazole) 的氮原子與 CYP19 酵素 Heme 上的 Fe 離子結合。
   • 此為可逆性 (Reversible) 競爭型抑制。
3. 臨床適應症：
   • 停經後婦女的雌激素受體陽性 (ER+) 乳癌治療 (因為停經後婦女雌激素主要來源是周邊組織由 Aromatase 轉化雄性素而來)。

參考資料

1. Semantic Scholar: Anastrozole as aromatase inhibitor – new approaches to breast cancer treatment. (Triazole N-4 nitrogen binds to iron atom).
2. Royal Society of Chemistry: Direct spectroscopic evidence for binding of anastrozole to the iron heme of human aromatase.
3. PubChem: Anastrozole Structure & Mechanism.