下列何種藥物較不會代謝生成具肝毒性的quinoneimine ？

本題觀念：

本題考查的是藥物代謝轉化 (Metabolic Bioactivation) 與 藥物性肝損傷 (Hepatotoxicity) 之間的關聯，特別是關於醌亞胺 (Quinone imine) 這種具親電性（electrophilic）且具肝毒性的反應性代謝物（Reactive metabolite）的生成機制。

核心化學觀念：

1. 結構警示 (Structural Alert)：許多含有苯胺 (Aniline) 或 酚 (Phenol) 結構的藥物，經過 CYP450 酵素代謝（氧化）後，容易形成反應性高的 Quinone imine。
2. 生成途徑：
   • 苯胺類 (Anilines)：可經由 N-hydroxylation 或 p-hydroxylation 形成 Quinone imine。
   • 醚類 (Ethers)：若發生 O-dealkylation (去烷基化) 形成酚 (Phenol)，則該酚基團容易進一步氧化成 Quinone imine。
3. 官能基穩定性：醯胺 (Amide) 鍵結通常比二級胺 (Secondary amine) 鍵結更穩定，較不易發生 N-氧化反應生成 Quinone imine。

影像分析：

首先辨識選項中的藥物化學結構：

• 選項 A (Dasatinib)：

  • 結構特徵：含有 aminothiazole 結構，並透過醯胺鍵 (Amide linkage) 連接一個 2-chloro-6-methylphenyl 環。
  • 影像確認：圖中可見 Pyrimidine 環、Thiazole 環以及與其連接的苯環 (上有 Cl 和 CH3)。

• 選項 B (Gefitinib)：

  • 結構特徵：屬於 4-anilinoquinazoline 類。含有一個 3-chloro-4-fluoroaniline 結構，透過二級胺 (Secondary amine, -NH-) 連接至 Quinazoline 核心。
  • 影像確認：圖中可見 Quinazoline 環、Morpholine 側鏈以及鹵素取代的苯胺基團。

• 選項 C (Lapatinib)：

  • 結構特徵：屬於 4-anilinoquinazoline 類。其苯胺部分連接著一個 O-benzyl (3-fluorobenzyloxy) 基團。
  • 影像確認：圖中可見巨大的 Furan 結構與 Sulfone 側鏈，以及苯胺上的 O-benzyl 結構。這是 Lapatinib 的特徵。

• 選項 D (Cabozantinib)：

  • 結構特徵：含有獨特的 Cyclopropane-1,1-dicarboxamide (雙醯胺/脲類) 連結基團。一端連接 4-fluoroaniline，另一端連接 Quinoline-O-phenyl 結構。
  • 影像確認：圖中清晰可見中央的三角形 (Cyclopropane) 連結兩個醯胺鍵 (-CONH-)，這是 Cabozantinib 的標誌性結構。

選項分析：

• (A) Dasatinib：

  • 雖然是醯胺鍵，但研究證實 Dasatinib 的苯環 (2-chloro-6-methylphenyl) 在代謝時，其未被取代的對位 (para-position) 會發生羥基化 (Hydroxylation)，進而氧化生成具有高反應性的 Quinone imine 中間體。這是造成其肝毒性與 CYP3A4 機制性抑制 (Mechanism-based inactivation) 的主要原因之一。
  • 結論：會生成 Quinone imine。

• (B) Gefitinib：

  • 結構為二級胺 (Secondary amine)。雖然其苯胺上的對位被氟 (F) 取代（通常可阻斷代謝），但二級胺本身仍具有較高的氧化反應性。文獻指出 Gefitinib 代謝過程中仍可能經由脫氟 (Defluorination) 或其他路徑生成少量的 Quinone imine 類反應性代謝物。
  • 結論：風險中等，結構中含有易反應的二級胺。

• (C) Lapatinib：

  • 這是本題最經典的「反例」。Lapatinib 的代謝特徵是經由 CYP3A4 進行 O-dealkylation (去苄基化)，移除側鏈後在苯胺上留下一個酚 (Phenol) 基團。這個酚基團極易進一步氧化形成Quinone imine。此途徑已被證實是 Lapatinib 造成特異質性肝損傷 (Idiosyncratic hepatotoxicity) 的主要機制。
  • 結論：極易生成 Quinone imine (高風險)。

• (D) Cabozantinib：

  • 結構優勢：
    1. 連結基團為雙醯胺 (Diamide/Dicarboxamide)：與二級胺 (如 Gefitinib, Lapatinib) 相比，醯胺氮上的孤對電子與羰基共振，親核性低，極難發生氧化反應生成 Nitroso 或 Quinone imine 前驅物。
    2. 取代基阻斷：其苯胺部分為 4-fluoroaniline，對位被氟原子強效阻斷；另一端為 Quinoline-O-phenyl 醚鍵，屬於芳香族醚 (Aryl-aryl ether)，化學性質極穩定，不像 Lapatinib 的 benzyl ether 那樣容易斷裂形成酚。
  • 代謝研究：Cabozantinib 的主要代謝路徑為氧化去氟、羥基化或 N-氧化，並未像 Lapatinib 或 Dasatinib 那樣強調 Quinone imine 的生成作為主要毒性機制。
  • 結論：由於醯胺結構的穩定性及缺乏易代謝形成酚/苯胺的敏感官能基，它是四個選項中最不會生成 Quinone imine 的藥物。

答案解析

題目詢問「較不會」生成具肝毒性 Quinone imine 的藥物。

• Lapatinib (C) 與 Dasatinib (A) 已被廣泛證實會經由代謝生成 Quinone imine 並導致肝毒性。
• Gefitinib (B) 為二級胺結構，潛在反應性高於醯胺。
• Cabozantinib (D) 具有穩定的 Cyclopropane-1,1-dicarboxamide (雙醯胺) 結構，且關鍵代謝位點被氟或穩定的醚鍵保護，最不易形成此類反應性代謝物。

故正確答案為 (D) Cabozantinib。

核心知識點

1. Quinone Imine (QI)：常見於含有 p-aminophenol (如 Acetaminophen)、Aniline (如 Diclofenac) 結構的藥物代謝中。是導致肝細胞壞死的親電性毒性物質。
2. TKI 肝毒性機制：
   • Lapatinib: O-dealkylation $\rightarrow$ Phenol $\rightarrow$ Quinone Imine.
   • Dasatinib: Para-hydroxylation $\rightarrow$ Quinone Imine.
3. 藥物設計策略：將易反應的二級胺 (Secondary amine) 替換為醯胺 (Amide) 或 脲 (Urea)，或在芳香環對位引入氟 (F) 或氯 (Cl) 等拉電子基團 (Metabolic blocking)，可降低反應性代謝物的生成風險。

參考資料

1. Drug Metabolism and Disposition (2009): Characterization of Dasatinib and Its Structural Analogs as CYP3A4 Mechanism-Based Inactivators. (證實 Dasatinib 生成 Quinone imine)
2. Chemical Research in Toxicology (2012): Metabolic Activation of Lapatinib. (證實 Lapatinib 生成 Quinone imine)