藥品經由口服給與後，有關 flip-flop 現象之敘述，下列何者正確？

本題觀念：

本題考點為藥物動力學中的 Flip-Flop 現象 (Flip-Flop Kinetics)。

在一般的口服給藥情況下，吸收速率常數 ($k_a$) 通常大於排除速率常數 ($k$)，即 $k_a > k$。此時，血中濃度-時間曲線 (log C vs. t) 的尾端直線波段 (terminal phase) 斜率代表的是排除速率 ($k$)。

然而，當發生 Flip-Flop 現象時，情況正好相反：吸收速率常數小於排除速率常數 ($k_a < k$)。這通常發生在緩釋劑型 (SR/ER formulations) 或某些吸收非常緩慢的藥物。此時，因為「吸收」變成了速率決定步驟 (rate-limiting step)，藥物無法比吸收更快地被排除，導致曲線尾端的斜率實際上反映的是 吸收速率 ($k_a$) 而非排除速率。

選項分析

• A. 會出現吸收雙峰現象：

  • 錯誤。雙峰現象 (Double-peak) 通常是與腸肝循環 (Enterohepatic recycling)、胃排空延遲或特殊的劑型崩解模式有關。Flip-flop 現象主要描述的是吸收與排除速率的快慢反轉，與是否出現雙峰無直接因果關係。

• B. 存在滯後吸收時間（ lag time ）：

  • 錯誤。Lag time 指的是給藥後到開始吸收之間的時間延遲 (t=0 時濃度仍為 0)，常見於腸溶衣錠或胃排空受影響時。雖然 Flip-flop 藥物 (如緩釋錠) 可能伴隨 Lag time，但 Lag time 的存在並非 Flip-flop 的定義或必要特徵。

• C. 吸收速率常數＞排除速率常數：

  • 錯誤。這是正常的藥動學情況 ($k_a > k$)，並非 Flip-flop。
  • Flip-flop 的定義正是 吸收速率常數 ＜ 排除速率常數 ($k_a < k$)。

• D. 需與靜脈注射給藥之排除速率常數值相比對後得知：

  • 正確。
  • 理由：當我們只觀察口服給藥的血中濃度曲線時，無法單純從曲線外觀判斷尾端斜率代表的是 $k$ 還是 $k_a$。如果不小心將 Flip-flop ($k_a < k$) 的數據誤判為正常情況，會錯誤地把較小的 $k_a$ 當作 $k$ 來計算半衰期，導致嚴重高估藥物的排除半衰期。
  • 驗證方法：必須取得該藥物的靜脈注射 (IV) 數據。因為 IV 給藥沒有吸收過程，其曲線斜率絕對代表真實的排除速率常數 ($k$)。將口服數據算出的末端速率常數與 IV 的 $k$ 進行比對：
    • 若兩者相近，則口服為正常動力學 ($k_a > k$)。
    • 若口服的末端速率常數遠小於 IV 的 $k$，則證實發生了 Flip-flop ($k_a < k$)，口服曲線的尾端受限於吸收速率。

答案解析

正確答案為 (D)。要確認是否發生 Flip-flop 現象，唯一可靠的方法是將口服給藥後的終端斜率與靜脈注射 (IV) 給藥獲得的真實排除速率常數 ($k$) 進行比較。

核心知識點

1. Flip-Flop 定義：$k_a < k$ (吸收比排除慢)。
2. 速率決定步驟：在 Flip-flop 狀態下，吸收 ($k_a$) 成為速率決定步驟，控制了藥物在體內的停留時間。
3. 圖形特徵：口服曲線的終端斜率 (Terminal slope) $\approx -k_a / 2.303$ (一般情況是 $-k / 2.303$)。
4. 常見原因：
   • 緩釋製劑 (Extended-release)：設計目的就是減慢吸收。
   • 難溶性藥物：溶解速率限制了吸收。
   • Depot 注射劑 (如肌肉注射的長效油針)。
5. 判別陷阱：若未察覺 Flip-flop，會誤將 $k_a$ 當作 $k$，導致算出的半衰期 ($t_{1/2}$) 異常延長 (實際上那是吸收半衰期，而非排除半衰期)。

參考資料

1. Shargel, L., & Yu, A. B. C. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. Chapter on Absorption.
2. Boxenbaum H. Pharmacokinetics tricks and traps: flip-flop models. J Pharm Pharm Sci. 1998;1(3):90-91.
3. Yáñez JA, et al. Flip-flop pharmacokinetics--delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development. Ther Deliv. 2011;2(5):643-672.