某藥品不具 flip-flop 現象，其生體可用率為 0.6。經口服 200 mg後，體內血中濃度經時變化為C= 60 (e-0.35t－e-2.35t)，此藥品在體內之清除率約為多少 mL/min？（C：mg/L；t：hr）

本題觀念：

本題考查口服給藥的一室模式 (One-compartment model, extravascular administration) 之藥動學參數計算。核心概念包括：

1. 經時濃度公式解析：辨識消除速率常數 ($k$) 與吸收速率常數 ($k_a$)。
2. Flip-flop phenomenon (翻轉現象) 的定義與判斷。
3. AUC (曲線下面積) 計算：利用指數項係數進行積分計算。
4. 清除率 (Clearance, Cl) 公式應用：連結劑量、生體可用率 (F) 與 AUC。
5. 單位換算：將 L/hr 轉換為 mL/min。

選項分析

計算步驟詳解：

1. 解析濃度公式與參數： 題目給出的公式為 $C = 60(e^{-0.35t} - e^{-2.35t})$。 口服一室模式的一般式為： $C = \frac{F \cdot D \cdot k_a}{V(k_a - k)} (e^{-kt} - e^{-k_at})$ 簡化為 $C = A(e^{-kt} - e^{-k_at})$ (當 $k_a > k$) 或 $C = A(e^{-k_at} - e^{-kt})$ (當 $k > k_a$，即 Flip-flop)。

   • 判斷 $k$ 與 $k_a$：題目明確指出不具 flip-flop 現象，代表吸收快於消除 ($k_a > k$)。
   • 因此，指數較大者為 $k_a$，較小者為 $k$。
     • $k = 0.35 \, h^{-1}$ (消除速率常數)
     • $k_a = 2.35 \, h^{-1}$ (吸收速率常數)
     • $A = 60 \, mg/L$ (截距係數)

2. 計算 AUC (曲線下面積)： 對於雙指數公式 $C = A(e^{-\lambda_1 t} - e^{-\lambda_2 t})$，其 AUC 為各項積分之差（或絕對值之和，視公式寫法而定，但在藥動學中是各項係數除以對應指數常數）。 $AUC_0^\infty = \int_0^\infty 60 e^{-0.35t} dt - \int_0^\infty 60 e^{-2.35t} dt$ $AUC = \frac{60}{0.35} - \frac{60}{2.35}$

   • 第一項：$60 / 0.35 \approx 171.4286$
   • 第二項：$60 / 2.35 \approx 25.5319$
   • $AUC = 171.4286 - 25.5319 = 145.8967 \, (mg \cdot hr / L)$

3. 計算清除率 (Cl)： 利用公式： $Cl = \frac{F \cdot Dose}{AUC}$

   • $F = 0.6$
   • $Dose = 200 \, mg$
   • $AUC \approx 145.8967$

   $Cl = \frac{0.6 \times 200}{145.8967} = \frac{120}{145.8967} \approx 0.8225 \, (L/hr)$

4. 單位換算 (L/hr $\to$ mL/min)： 題目要求單位為 mL/min。

   • $1 \, L = 1000 \, mL$
   • $1 \, hr = 60 \, min$

   $Cl = 0.8225 \times \frac{1000}{60} = 0.8225 \times 16.6667$ $Cl \approx 13.708 \, mL/min$

選項判斷：

• (A) 8.3：計算錯誤數值。
• (B) 10.4：計算錯誤數值。
• (C) 13.7：與計算結果吻合。
• (D) 15.7：計算錯誤數值。

答案解析

正確答案為 (C)。

本題關鍵在於正確識別 $k$ 與 $k_a$，並精確計算 AUC，最後注意單位的轉換。

1. 識別參數：因無 Flip-flop，故 $k=0.35$，$k_a=2.35$。
2. AUC計算：$AUC = 60/0.35 - 60/2.35 \approx 145.9 \, mg \cdot h/L$。
3. Cl計算：$Cl = (0.6 \times 200) / 145.9 \approx 0.8225 \, L/h$。
4. 換算：$0.8225 \times (1000/60) \approx 13.7 \, mL/min$。

核心知識點

藥師國考考生應熟記以下重點：

1. 口服吸收公式 (Oral One-Compartment)： $C = \frac{F D k_a}{V(k_a - k)} (e^{-kt} - e^{-k_at})$ 其中 $t$ 很大時 (terminal phase)，濃度主要由 $k$ 決定 (若 $k_a > k$)。
2. Flip-flop 現象：
   • 定義：當 $k_a < k$ (吸收速率慢於消除速率) 時發生。
   • 常見於：緩釋劑型 (Sustained-release)、難溶性藥物。
   • 特徵：末端排除相的斜率代表 $k_a$ 而非 $k$。
3. 清除率公式 (Model Independent)：
   • $Cl = \frac{F \cdot Dose}{AUC}$
   • $Cl_{total} = k \cdot V_d$
4. AUC 計算技巧：
   • 對於 $C = \sum C_i e^{-\lambda_i t}$，則 $AUC = \sum \frac{C_i}{\lambda_i}$。
   • 注意正負號：標準式 $A(e^{-kt} - e^{-k_at})$ 展開是 $A e^{-kt} - A e^{-k_at}$，積分時分別為 $A/k$ 和 $-A/k_a$。

參考資料

1. Shargel, L., & Yu, A. B. C. (2016). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics (7th ed.). McGraw-Hill Education. (Chapter on Oral Absorption and One-Compartment Model).
2. Biopharma Services: Understanding Flip-flop Pharmacokinetics
3. Wikipedia: Flip-flop kinetics