某藥屬非線性藥動特性，其KM為100 mg，Vmax為50 mg/h。若以靜脈注射方式投與此藥300 mg，則自給藥開始後多少小時此藥才會有50％被排除？

本題觀念：

本題考查的是非線性藥物動力學 (Nonlinear Pharmacokinetics) 中的 Michaelis-Menten 動力學運算。 與線性動力學不同，非線性藥物的排除速率由 Michaelis-Menten 方程式描述：$-\frac{dA}{dt} = \frac{V_{max} \cdot A}{K_m + A}$。此類藥物的排除半衰期 ($t_{1/2}$) 並非定值，而是隨劑量 ($A_0$) 改變，因此計算排除一定比例藥量所需的時間時，必須使用積分形式的 Michaelis-Menten 方程式 (Integrated Michaelis-Menten Equation)。

選項分析

我們使用積分形式的方程式來計算時間 $t$。 公式為： $t = \frac{1}{V_{max}} \times \left[ (A_0 - A_t) + K_m \times \ln\left(\frac{A_0}{A_t}\right) \right]$

其中參數定義與數值如下：

• $V_{max}$ (最大排除速率) = $50 \text{ mg/h}$
• $K_m$ (Michaelis 常數) = $100 \text{ mg}$
• $A_0$ (初始藥量) = $300 \text{ mg}$
• $A_t$ (t 時間後的剩餘藥量)：題目問「50%被排除」，即體內剩餘 50%。
  • $A_t = 300 \text{ mg} \times 50\% = 150 \text{ mg}$

計算步驟：

1. 計算線性部分差異： $A_0 - A_t = 300 - 150 = 150$

2. 計算對數部分： $\ln\left(\frac{A_0}{A_t}\right) = \ln\left(\frac{300}{150}\right) = \ln(2) \approx 0.693$ $K_m \times \ln(2) = 100 \times 0.693 = 69.3$

3. 代入公式求 $t$： $t = \frac{1}{50} \times (150 + 69.3)$ $t = \frac{219.3}{50}$ $t \approx 4.386 \text{ h}$

4. 比對選項：

   • (A) 5.4
   • (B) 4.4 (最接近 4.386)
   • (C) 5.0
   • (D) 4.0

故選項 (B) 為正確答案。

答案解析

本題正確答案為 (B)。 對於具有飽和代謝特性（非線性）的藥物，其排除遵循 Michaelis-Menten 動力學。當給予高劑量（$C \gg K_m$）時，排除呈現零級動力學（Zero-order）；當低劑量（$C \ll K_m$）時，呈現一級動力學（First-order）。本題中初始量 ($300 \text{ mg}$) 高於 $K_m$ ($100 \text{ mg}$)，處於混合級數階段，必須直接代入積分公式求解。經計算，排除 50% 劑量所需時間約為 4.4 小時。

核心知識點

1. Michaelis-Menten 方程式 (積分式)： 考生需背誦並熟練應用以下公式（濃度或藥量皆適用）： $t = \frac{1}{V_{max}} \left[ (C_0 - C_t) + K_m \ln \frac{C_0}{C_t} \right]$ 或針對半衰期（排除 50%）： $t_{50\%} = \frac{1}{V_{max}} (0.5 C_0 + K_m \ln 2)$

2. 非線性藥動特性：

   • $t_{1/2}$ 不固定：隨劑量增加而延長。
   • AUC 與劑量不成正比：劑量加倍，AUC 增加超過兩倍。
   • Clearance (Cl) 不固定：隨濃度上升而下降 ($Cl = \frac{V_{max}}{K_m + C}$)。

3. 常見非線性藥物 (臨床實例)：

   • Phenytoin (最典型考題)
   • Salicylate (高劑量 Aspirin)
   • Ethanol (酒精)
   • Theophylline (部分情況)

參考資料

1. Shargel, L., & Yu, A. B. C. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. Chapter: Nonlinear Pharmacokinetics.
2. Washington, N., Washington, C., & Wilson, C. G. Physiological Pharmaceutics.