111年:藥學一(第2次)

Venetoclax結構中,下列何種基團最可能與 BCL-2 蛋白質 Arg103 殘基的陽離子結合? 圖片

Asulfonylbenzamide
Bp-chlorophenyl
Cdimethylcyclohexene
D1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

詳細解析

本題觀念:

本題考查 BCL-2 抑制劑 Venetoclax (ABT-199)構效關係 (Structure-Activity Relationship, SAR),特別是藥物分子如何模擬天然 BH3 結構域 (BH3 domain) 與抗凋亡蛋白 BCL-2 的結合模式。核心概念在於生物電子等排 (Bioisosterism) 的應用,以及藥物官能基與蛋白質胺基酸殘基之間的電荷作用 (Salt bridge)

影像分析:

題目提供的圖片是 Venetoclax 的化學結構式,我們可以辨識出題目選項中的各個官能基位置:

  1. Sulfonylbenzamide (磺醯苯甲醯胺): 結構中央的連接基團,由苯環連接 -SO₂-NH-CO- 結構組成(即 Acyl-sulfonamide,醯基磺醯胺)。此基團具有酸性 (pKa ~ 4.5),在生理 pH 值下會解離帶負電 (陰離子)
  2. p-chlorophenyl (對氯苯基): 結構右上方的氯苯環,具有高度脂溶性,負責填入 BCL-2 蛋白疏水口袋 (P2 pocket)。
  3. dimethylcyclohexene (二甲基環己烯): 連接在 piperazine 右側的環狀結構,亦為脂溶性基團,參與疏水作用

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