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114年:內專

胰腺導管腺癌(PDAC, Pancreatic ductal adenocarcinoma)的分子特徵顯示，有數個基因常見突變或失去活性。確定特定突變類型非常重要，因為特定突變可能對應特定藥物療法。下列哪一個基因在胰腺導管腺癌(PDAC)中出現突變之機率最高？

ATP53。
BKRAS。
CDPC4/MADH4。
DBRCA1。
EBRCA2。

詳細解析

本題觀念：

本題考查胰腺導管腺癌 (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) 的分子生物學特徵，特別是驅動基因 (Driver mutations) 的突變頻率。胰臟癌是一種基因變異高度異質性的癌症，但有四個主要的驅動基因 (The "Big 4") 在絕大多數病例中都會出現異常，依序為 KRAS、CDKN2A、TP53 和 SMAD4。

選項分析

  • A. TP53：
    • TP53 基因突變在胰腺導管腺癌中非常常見，約出現在 50-75% 的病例中。
    • 它通常發生在疾病演進的較晚期 (PanIN-3 階段)，雖然頻率很高，但並非最高。
  • B. KRAS：
    • 正確答案。
    • KRAS 是胰臟癌最核心的驅動基因，其突變發生率在所有選項中最高，約佔 90-95% (部分研究甚至高達 98%)。
    • KRAS 突變通常發生在疾病演進的極早期 (PanIN-1 階段)。最常見的突變位點是 Codon 12 (如 G12D, G12V)，導致 RAS 蛋白持續活化，驅動細胞增生。
    • 題目提到「特定突變對應特定藥物」，雖然傳統上 KRAS 被認為難以成藥 (undruggable)，但近年來已有針對 KRAS G12C 的抑制劑 (如 Sotorasib, Adagrasib) 面世，儘管 G12C 在胰臟癌中佔比較低 (約 1-2%，G12D 才是大宗)，但 KRAS 作為頻率最高的突變基因地位無庸置疑。
  • C. DPC4/MADH4 (SMAD4)：
    • SMAD4 (亦稱 DPC4) 的失活突變或缺失約出現在 50-55% 的病例中。
    • 此基因突變通常與疾病的遠端轉移 (Metastasis) 能力有關，被認為是晚期事件。其頻率低於 KRAS 和 TP53。
  • D. BRCA1 & E. BRCA2：
    • BRCA1 和 BRCA2 的突變主要與遺傳性胰臟癌風險有關。
    • 在散發性 (Sporadic) 胰臟癌中，BRCA1/2 的體細胞或生殖系突變頻率相對較低，合計約 5-9% (其中 BRCA2 較 BRCA1 常見)。
    • 雖然針對 BRCA 突變已有明確的標靶治療 (PARP Inhibitor，如 Olaparib)，符合題目敘述的「特定突變對應特定療法」之臨床重要性，但題目問的是「突變機率最高」，故不選此項。

答案解析

根據各大病理與腫瘤學教科書及最新的基因體學研究 (如 TCGA 資料庫)，胰腺導管腺癌 (PDAC) 中各基因的突變頻率排序如下：

  1. KRAS：~90-95%
  2. CDKN2A (p16)：~90-95% (但在本題選項中未列出)
  3. TP53：~50-75%
  4. SMAD4 (DPC4)：~50-55%
  5. BRCA1/2：<10%

因此，KRAS (選項 B) 是出現機率最高的突變基因。

核心知識點

考生應熟記胰臟癌 (PDAC) 的四大驅動基因 (The Big 4) 及其臨床意義：

  1. KRAS (>90%)：最早期的事件，最常見 (Codon 12 mutation)。G12D 最多，目前針對 G12C 有標靶藥。
  2. CDKN2A / p16 (>90%)：細胞週期調控失常，早期事件。
  3. TP53 (50-75%)：細胞凋亡與 DNA 修復調控失效，較晚期事件。
  4. SMAD4 / DPC4 (~50%)：與 TGF-β 路徑有關，突變常提示預後不良及廣泛轉移。

臨床指引補充 (NCCN Guidelines)：

  • 所有確診胰臟癌患者現行建議進行 Germline testing (檢測 BRCA1/2, PALB2 等)，以及對晚期患者進行 Somatic profiling，以尋找可藥用靶點 (Actionable mutations)，如：
    • BRCA1/2 → PARP Inhibitors (Olaparib)。
    • NTRK fusion → NTRK Inhibitors。
    • MSI-H / dMMR → Immunotherapy (Pembrolizumab)。
    • KRAS G12C → KRAS G12C Inhibitors (臨床試驗或恩慈療法)。

參考資料

  1. Mutations in key driver genes of pancreatic cancer: molecularly targeted therapies and other clinical implications. Acta Pharm Sin B. 2021.
  2. Drivers of Pancreatic Cancer: Beyond the Big 4. Biomolecules. 2020.
  3. KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, BRCA1, and BRCA2 Mutations in Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 2017.
  4. NCCN Guidelines Version 1.2024 - Pancreatic Adenocarcinoma.
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