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114年:內專

染色體改變為癌症中的基因變化提供了重要線索。染色體轉位（translocations）常見於液態腫瘤（liquid tumors），尤其是在血癌與淋巴腫瘤（lymphoid tumors）較為常見。人體實體腫瘤（solid tumors）中的染色體改變具有異質性且相當複雜，通常由於這些腫瘤中常見的染色體不穩定性所造成的。近年來，在幾種實體腫瘤也已鑑定出反覆出現的染色體轉位。以下是與染色體轉位有關的代表性癌基因與人體癌症的配對，那些均為正確? (正確者須全選, 不要遺漏) (1) BCR-ABL：慢性骨髓性白血病（Chronic myeloid leukemia） (2) FLI-EWSR1：小細胞肺癌（Small cell lung cancer） (3) PAX3-FOXO1：橫紋肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma） (4) PAX8-PPARG：甲狀腺癌（Thyroid cancer） (5) TMPRSS2-ERG：攝護腺癌（Prostate cancer）

A(1)+(2)+(5)。
B(1)+(3)+(5)。
C(1)+(3)+(4)。
D(1)+(3)+(4)+(5)。
E(1)+(2)+(3)+(4)+(5)。

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是**染色體轉位（Chromosomal Translocations）所產生的融合基因（Fusion Genes）**與特定人類癌症的對應關係。雖然染色體轉位在血液腫瘤（如白血病、淋巴瘤）中最為常見且具診斷價值，但近年來的研究發現，許多實體腫瘤（Solid Tumors）特別是肉瘤（Sarcomas）及部分上皮癌（Carcinomas），也具有具特異性的反覆染色體轉位。這些融合基因通常作為強效的致癌基因（Oncogenes）驅動腫瘤發生。

選項分析

  • (1) BCR-ABL：慢性骨髓性白血病（Chronic myeloid leukemia, CML）—— 正確

    • 這是最經典的染色體轉位例子。第9對與第22對染色體發生相互轉位 t(9;22)(q34;q11)，形成費城染色體（Philadelphia chromosome）。
    • 產生的 BCR-ABL 融合基因具有構成性活化的酪胺酸激酶（Tyrosine Kinase）活性，驅動 CML 的發生。

  • (2) FLI-EWSR1：小細胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）—— 錯誤

    • FLI1-EWSR1（或寫作 EWS-FLI1）是 尤因氏肉瘤（Ewing Sarcoma） 的特徵性基因變異，約出現在 85% 的尤因氏肉瘤病例中，源於 t(11;22)(q24;q12) 轉位。
    • 小細胞肺癌（SCLC）的主要驅動變異通常是腫瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的功能喪失（loss-of-function），並非由單一融合基因驅動。雖然 SCLC 和 Ewing Sarcoma 在組織學上都屬於小圓藍細胞腫瘤（Small round blue cell tumors），易於混淆，但分子標記截然不同。

  • (3) PAX3-FOXO1：橫紋肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma）—— 正確

    • 具體而言，這是 肺泡型橫紋肌肉瘤（Alveolar Rhabdomyosarcoma, ARMS） 的特徵性變異。
    • 源於 t(2;13)(q35;q14) 轉位，產生 PAX3-FOXO1 融合轉錄因子，預後通常較差。（另有少數為 t(1;13) 產生 PAX7-FOXO1）。

  • (4) PAX8-PPARG：甲狀腺癌（Thyroid cancer）—— 正確

    • 這是 濾泡狀甲狀腺癌（Follicular Thyroid Carcinoma, FTC） 中常見的基因變異，約佔 30-35%。
    • 源於 t(2;3)(q13;p25) 轉位。此融合蛋白會抑制野生型 PPARγ 的功能並活化特定致癌路徑。

  • (5) TMPRSS2-ERG：攝護腺癌（Prostate cancer）—— 正確

    • 這是攝護腺癌中最常見的基因融合，約發現於 50% 的攝護腺癌患者中。
    • 通常是由於第 21 號染色體的微缺失（microdeletion）或轉位，導致雄性激素調控的 TMPRSS2 啟動子與 ETS 家族轉錄因子 ERG 融合，造成 ERG 的異常過度表現，促進腫瘤生長。

答案解析

根據上述分析：

  • 正確的配對為：(1)、(3)、(4)、(5)。
  • 錯誤的配對為：(2)（應為 Ewing Sarcoma）。

因此，正確選項為 D。

核心知識點

考生應熟記常見實體腫瘤與血液腫瘤的特異性染色體轉位（Signature Translocations），這是內科專科與腫瘤科考試的重點：

  1. 血液腫瘤：

    • CML: t(9;22) →\rightarrow BCR-ABL
    • APL (AML M3): t(15;17) →\rightarrow PML-RARA
    • Burkitt Lymphoma: t(8;14) →\rightarrow c-MYC / IGH
    • Mantle Cell Lymphoma: t(11;14) →\rightarrow Cyclin D1 (BCL1) / IGH
    • Follicular Lymphoma: t(14;18) →\rightarrow BCL2 / IGH

  2. 實體腫瘤 (肉瘤/上皮癌)：

    • Ewing Sarcoma: t(11;22) →\rightarrow EWS-FLI1 (注意：與選項(2)混淆)
    • Alveolar Rhabdomyosarcoma: t(2;13) →\rightarrow PAX3-FOXO1
    • Synovial Sarcoma: t(X;18) →\rightarrow SYT-SSX (SS18-SSX)
    • Follicular Thyroid Cancer: t(2;3) →\rightarrow PAX8-PPARG
    • Prostate Cancer: del(21) or t(21;21) →\rightarrow TMPRSS2-ERG
    • NSCLC (Adenocarcinoma): inv(2) →\rightarrow EML4-ALK

參考資料

  1. Harrison's Principles of Internal Medicine, 21e, Chapter 69: Cancer Genetics.
  2. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th Ed., Chapter 7: Neoplasia (section on Chromosomal Rearrangements).
  3. National Cancer Institute (NCI) Dictionary of Cancer Terms - Genetic changes in Ewing Sarcoma & Prostate Cancer.
  4. Tomlins SA, et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005.
  5. Kroll TG, et al. PAX8-PPARgamma1 fusion oncogene in human thyroid carcinoma. Science. 2000.
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