115年:營養生理生化(1)
萊希－尼亨症候群（Lesch-Nyhan syndrome）遺傳疾病是因何種生化路徑之酵素缺陷，造成hypoxanthine和guanine在體內過量累積？
A肝醣分解作用（glycogenolysis）
B糖解作用（glycolysis）
C嘌呤補救合成途徑（purine salvage pathway)
D嘧啶補救合成途徑（pyrimidine salvage pathway)
詳細解析
本題觀念：
本題考查的是遺傳性代謝疾病 萊希－尼亨症候群（Lesch-Nyhan syndrome, LNS） 的生化病理機制。核心觀念在於辨識該疾病所缺乏的關鍵酵素及其所屬的代謝途徑，以及該缺陷如何導致特定代謝產物（Hypoxanthine 與 Guanine）的累積與下游的高尿酸血症。
選項分析
- A. 肝醣分解作用（Glycogenolysis）
- 錯誤。這是肝醣分解為葡萄糖的過程，主要涉及 Glycogen phosphorylase 等酵素。若此路徑缺陷會導致肝醣儲積症（Glycogen Storage Diseases, GSD），如 Von Gierke disease，與嘌呤代謝無關。
- B. 糖解作用（Glycolysis）
- 錯誤。這是葡萄糖分解產生能量（ATP）與丙酮酸的過程。此路徑的酵素缺陷通常導致溶血性貧血或肌肉病變，與 LNS 的神經症狀及高尿酸無關。
- C. 嘌呤補救合成途徑（Purine salvage pathway）
- 正確。
- 酵素缺陷：Lesch-Nyhan syndrome 是由於 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) 酵素活性嚴重缺乏所致。
- 生化機制：HGPRT 負責將游離的嘌呤鹼基——次黃嘌呤（Hypoxanthine）與鳥嘌呤（Guanine）——回收，並加上 PRPP（5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphate）重新合成核苷酸（IMP 與 GMP）。
- 結果：當 HGPRT 缺乏時，此補救路徑（Salvage pathway）中斷，導致底物 Hypoxanthine 和 Guanine 無法被回收利用而大量累積，最終被黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase）代謝為尿酸（Uric acid），造成嚴重的高尿酸血症。同時，因 PRPP 未被消耗而累積，反過來活化了嘌呤的「從頭合成途徑（De novo synthesis）」，進一步加劇尿酸的過量產生。
- D. 嘧啶補救合成途徑（Pyrimidine salvage pathway）
- 錯誤。這涉及嘧啶鹼基（Cytosine, Thymine, Uracil）的回收。LNS 是嘌呤代謝異常，而非嘧啶。
答案解析
萊希－尼亨症候群（Lesch-Nyhan syndrome） 是一種 X 染色體性聯隱性遺傳疾病（X-linked recessive）。其致病機轉為 HGPRT 酵素缺乏，導致**嘌呤補救合成途徑（Purine salvage pathway）**功能喪失。
正常情況下，HGPRT 能將 Hypoxanthine 和 Guanine 轉變為對應的核苷酸（IMP 和 GMP），防止它們被降解。當此酵素缺乏時，這兩種鹼基無法被回收，因此在體內累積並大量轉化為尿酸，導致痛風、腎結石以及特徵性的神經行為異常（如強迫性自殘行為、舞蹈手足徐動症）。因此，造成 Hypoxanthine 和 Guanine 累積的根本原因在於 (C) 嘌呤補救合成途徑 的缺陷。
核心知識點
- 關鍵酵素：HGPRT (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)。
- 代謝途徑：嘌呤補救途徑 (Purine Salvage Pathway)。
- 生化後果：
- 受質累積：Hypoxanthine、Guanine、PRPP。
- 產物過量：尿酸 (Uric acid)（由 Hypoxanthine/Guanine 降解而來）。
- De novo 路徑活化：累積的 PRPP 會促進嘌呤從頭合成，惡化高尿酸血症。
- 臨床特徵：高尿酸血症 (Hyperuricemia)、痛風 (Gout)、自殘行為 (Self-mutilation)（如咬嘴唇、手指）、肌張力障礙 (Dystonia)、心智發育遲緩。
- 遺傳模式：X 染色體性聯隱性遺傳 (XR)，主要影響男性。