費城染色體會轉譯出那種融合蛋白？
詳細解析
本題觀念
費城染色體（Philadelphia chromosome, Ph）是血液腫瘤分子診斷中最具代表性的染色體異常之一，源自特定染色體間的相互轉位，並轉譯出具有持續活化酵素活性的融合蛋白。本題要求指出費城染色體所轉譯出的融合蛋白種類，考生須掌握此轉位涉及的染色體位置與基因，以及其產物在慢性骨髓性白血病中的角色，才能正確作答。
選項分析
- A. BCR-ABL1：費城染色體源自第9號與第22號染色體間t(9;22)(q34;q11)的相互轉位，使第22號染色體上的BCR基因與第9號染色體上的ABL1基因融合，轉譯出具持續活化酪胺酸激酶（tyrosine kinase）活性的BCR-ABL1融合蛋白（常見為P210，少數為P190或P230），為慢性骨髓性白血病的分子標誌，也是酪胺酸激酶抑制劑（如imatinib）的標靶分子，為本題正解。✅
- B. BRAF-FLT3：此組合並非文獻中已確立的融合蛋白，BRAF與FLT3各自在其他惡性腫瘤（如黑色素細胞瘤、急性骨髓性白血病）中扮演不同角色，兩者並未組成由費城染色體轉位所產生的融合蛋白。❌
- C. ETV6-RUNX1：ETV6-RUNX1（舊稱TEL-AML1）融合蛋白源自第12號與第21號染色體間t(12;21)(p13;q22)的轉位，好發於兒童B細胞前驅急性淋巴性白血病，與費城染色體t(9;22)是完全不同的染色體轉位事件，兩者不可混淆。❌
- D. BTK-BCL-2：BTK與BCL-2分別是慢性淋巴性白血病等疾病重要的治療標靶基因，但兩者並未組成融合蛋白，也與費城染色體的轉位機轉無關。❌
答案解析
本題正確答案為A。解題關鍵在於掌握費城染色體的形成機轉：第9號染色體長臂上的ABL1基因與第22號染色體長臂上的BCR基因，因t(9;22)(q34;q11)轉位而互相接合，產生一段較短的第22號染色體（即費城染色體），並轉錄轉譯出BCR-ABL1融合蛋白。此融合蛋白因失去正常ABL1激酶活性的自我調控機制，持續活化下游包括RAS/MAPK、PI3K/AKT等多條訊息路徑，驅動骨髓造血幹細胞不受控制地增生，是慢性骨髓性白血病幾乎皆可偵測到的分子標誌，也見於部分費城染色體陽性的急性淋巴性白血病。相對地，ETV6-RUNX1源自完全不同的t(12;21)轉位，好發族群與疾病型態也不同；BRAF-FLT3與BTK-BCL-2則非文獻中已確立、與費城染色體相關的融合蛋白組合。
核心知識點
準備血液腫瘤染色體轉位相關考題時，建議把常見的染色體轉位與其對應融合蛋白、好發疾病整理成對照表記憶：t(9;22)(q34;q11)產生BCR-ABL1，對應慢性骨髓性白血病與部分急性淋巴性白血病；t(12;21)(p13;q22)產生ETV6-RUNX1，對應兒童B細胞前驅急性淋巴性白血病；不同轉位對應不同的融合基因與疾病族群，切勿混淆。BCR-ABL1融合蛋白的持續性酪胺酸激酶活性，也是酪胺酸激酶抑制劑類藥物（如imatinib、nilotinib）的分子標靶，是血液腫瘤精準醫療的重要基礎概念。
參考資料
- PMC: BCR-ABL1 fusion protein and chronic myeloid leukemia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4896164/
- PathologyOutlines: BCR-ABL1 molecular pathology. https://www.pathologyoutlines.com/topic/molecularBCRABL.html
- ResearchGate: Philadelphia chromosome t(9;22)(q34;q11) figure. https://www.researchgate.net/figure/Philadelphia-chromosome-t922q34q11-The-BCR-ABL-fusion-protein-is-formed-as-a_fig1_354192534
- MedGen: ETV6-RUNX1 fusion gene. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/396855
- PMC: ETV6-RUNX1 in pediatric acute lymphoblastic leukemia. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5471068/