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115年:營養生理生化(2)

當細胞內膽固醇含量過高時的調控機制，下列何者正確？

A促進LDL receptor 的基因轉錄表現（transcriptional expression）
B促進LCAT（lecithin-cholesterol acyltransferase）活性而增加膽固醇酯化
C抑制HMG-CoA 還原酶（HMG-CoA reductase）而降低內生性膽固醇的製造
D抑制接合蛋白依賴之胞吞作用（connexin-dependent endocytosis）而降低膽固醇的吸收

詳細解析

本題觀念

細胞內膽固醇的恆定主要透過一套精密的回饋調控系統來維持，核心角色是固醇調節元件結合蛋白（SREBP-2）。當細胞內膽固醇過高時，SREBP-2 會被留在內質網中無法前往高基氏體活化，導致負責製造膽固醇與攝取膽固醇的兩個關鍵基因同時被抑制。本題就是在考這個回饋機制中，哪一個反應是正確的。

選項分析

(A) 促進 LDL receptor 的基因轉錄表現 這是錯的。膽固醇過高時，SCAP-Insig 複合體會把 SREBP-2 留在內質網，阻止它到高基氏體被切割活化。SREBP-2 無法活化，就不能啟動 LDL 受體基因的轉錄，所以 LDL 受體的表現是「降低」而非「促進」。這會減少細胞從血液中攝取更多 LDL 膽固醇。

(B) 促進 LCAT 活性而增加膽固醇酯化 這是混淆了兩種不同的酵素。LCAT（卵磷脂-膽固醇醯基轉移酶）是一種作用在血漿中高密度脂蛋白（HDL）上的酵素，負責把 HDL 表面的游離膽固醇酯化，這是逆向膽固醇運輸（reverse cholesterol transport）的一環。真正在細胞內負責膽固醇酯化的酵素是 ACAT（醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶），不是 LCAT。

(C) 抑制 HMG-CoA 還原酶而降低內生性膽固醇的製造 ✅ 正確。HMG-CoA 還原酶（HMG-CoA reductase）催化 HMG-CoA 轉變為 mevalonate（甲羥戊酸），是膽固醇合成的速率限制步驟。當細胞內膽固醇過高時，有兩層抑制機制同時作用：第一，SREBP-2 被留在內質網，減少 HMG-CoA 還原酶的基因轉錄；第二，Insig 蛋白會促進 HMG-CoA 還原酶經泛素化（ubiquitination）加速降解。兩者共同減少內生性膽固醇的製造。

(D) 抑制接合蛋白依賴之胞吞作用而降低膽固醇的吸收 這個說法有兩個錯誤。首先，接合蛋白（connexin）的功能是形成縫隙連接（gap junction）讓細胞間互相溝通，跟膽固醇的胞吞作用無關。LDL 受體媒介的胞吞作用是依賴網格蛋白（clathrin）及接合蛋白 ARH、Dab2 等，不是依賴 connexin。其次，膽固醇過高時，細胞是透過抑制 SREBP-2 來減少 LDL 受體表現，進而減少膽固醇攝取，並非透過抑制胞吞作用本身。

答案解析

答案為 (C)。細胞內膽固醇過高時，SREBP-2 路徑被抑制，HMG-CoA 還原酶在轉錄層面與蛋白質降解層面都受到負調控，有效降低內生性膽固醇合成量。選項 A 方向相反（LDL 受體是被抑制不是促進）、選項 B 混淆了血漿酵素 LCAT 與細胞內酵素 ACAT、選項 D 的 connexin 與膽固醇胞吞作用無關。

核心知識點

  • SREBP-2 是膽固醇恆定的關鍵轉錄因子；膽固醇高時被 SCAP-Insig 留在內質網，無法活化
  • HMG-CoA 還原酶是膽固醇合成的速率限制步驟，受轉錄抑制與泛素化降解雙重調控
  • 膽固醇過高同時抑制 HMG-CoA 還原酶與 LDL 受體的基因表現
  • LCAT 作用於血漿中的 HDL；ACAT 才是細胞內負責膽固醇酯化的酵素

參考資料

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