類風濕性關節炎最主要的遺傳風險因子,位於哪一基因區域?

本題觀念：

類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）遺傳易感性主要來自HLA基因複合體中編碼MHC class II的HLA-DRB1等位基因，其shared epitope（第70–74位胺基酸序列）顯著提高疾病風險。

選項分析

• 選項A HLA-DRB1
  HLA-DRB1位於人類第6號染色體短臂MHC class II區，編碼DRβ鏈。多項族群研究顯示，DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001等等位基因攜帶shared epitope（QKRAA/QRRAA/RRRAA序列）與RA高度相關。此區域對RA總體遺傳易感性解釋度可達30–50%，為迄今發現的最強遺傳風險因子 (musculoskeletalkey.com)。

• 選項B IL-6
  IL-6為重要促炎細胞激素，其−174 G/C等啟動子多態性與RA活動度有關，但在族群間易感性關聯顯著性僅見趨勢，且OR值遠低於HLA-DRB1 shared epitope；整體而言並非RA主要遺傳風險因子 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 選項C TNF-α
  TNF-α為結構細胞激素，也有若干啟動子與受體多態性會影響RA臨床表現及對TNF抑制劑的反應，但其基因多態性對族群RA易感性的貢獻度較小，且無統一的、跨族群均顯著的主要易感等位基因報告 (onlinelibrary.wiley.com)。

• 選項D TP53
  TP53為腫瘤抑制基因，與多種腫瘤相關，但未列為RA遺傳易感性基金；臨床研究並無TP53 germline突變與RA風險間之證據。

答案解析

RA最主要的遺傳風險集中在MHC class II區的HLA-DRB1基因，攜帶“shared epitope”序列的DRB1等位基因（如*0401、*0404、*0405等）與成人型血清陽性RA風險顯著相關，屢於不同族群研究中反覆被證實 (musculoskeletalkey.com)。相比之下，IL-6與TNF-α的基因多態性雖可能影響病程及炎症程度，卻不屬於整體易感性的主要基因區域；TP53則與RA遺傳易感性無關。故答案為A。

核心知識點

• MHC class II結構與功能：HLA-DRα/β異二聚體在CD4+ T細胞活化中的角色
• HLA-DRB1 shared epitope理論：第70–74位胺基酸序列（QKRAA/QRRAA/RRRAA）與RA易感性之結構基礎
• RA易感基因比較：主要易感基因（HLA-DRB1） vs 次要調節基因（IL-6、TNF-α等）
• 各族群差異：shared epitope等位基因頻率及其OR值在不同民族中之差別
• 臨床應用：HLA-DRB1分型對RA風險評估及治療預後的意義

臨床重要性

HLA-DRB1 shared epitope不僅與RA發病風險相關，亦與疾病嚴重度（如侵蝕進展、結節形成、extra-articular manifestation）及治療反應（例：MTX結節加速形成）有關，故分型可作為預後及個體化治療選擇之參考。