ExamWise
114年:藥學三(第2次)

下列何種藥品與 grapefruit juice 併用時，受到之影響最小？

Amidazolam
Berythromycin
Closartan
Ddiazepam

詳細解析

本題觀念：

本題主要考查 葡萄柚汁 (Grapefruit juice) 與藥物交互作用 的機制及其對不同藥物的影響程度。

葡萄柚汁含有類黃酮 (flavonoids) 和呋喃香豆素 (furanocoumarins，如 bergamottin)，這些成分是 腸道 CYP3A4 酵素 的強效抑制劑。當藥物與葡萄柚汁併用時，若該藥物為 CYP3A4 的受質 (substrate) 且具有明顯的首渡效應 (first-pass effect)，則會導致其代謝被抑制，口服生體可用率 (bioavailability) 大幅增加，血中濃度上升，進而增加副作用或毒性風險。

判斷重點在於各選項藥物的主要代謝酵素是否為 CYP3A4，以及其依賴程度。

選項分析

  • A. midazolam：

    • 代謝機制：Midazolam 是 CYP3A4 的典型受質 (probe substrate)，且具有極高的腸道首渡效應。
    • 交互作用：葡萄柚汁會強烈抑制腸道 CYP3A4，導致 midazolam 的首渡代謝被阻斷。研究顯示，併用後 midazolam 的血中濃度 (AUC) 可增加 50% 至 100% 以上，鎮靜作用顯著增強，臨床上風險高。
    • 結論：受影響極大。

  • B. erythromycin：

    • 代謝機制：Erythromycin 為巨環類抗生素，本身是 CYP3A4 的受質，同時也是 CYP3A4 的抑制劑。
    • 交互作用：葡萄柚汁會抑制 erythromycin 的代謝，研究顯示其生物可用率 (AUC) 約增加 49%。這可能增加心臟毒性 (如 QT 波延長) 的風險。
    • 結論：受影響程度中等至高。

  • C. losartan：

    • 代謝機制：Losartan 為血管收縮素受體阻斷劑 (ARB)，需經代謝轉換為活性代謝物 (E-3174) 才具主要藥效。其代謝主要依賴 CYP2C9 (主路徑)，少部分依賴 CYP3A4 (次路徑)。
    • 交互作用：由於葡萄柚汁主要抑制 CYP3A4，對 CYP2C9 的影響極小或無。因此，Losartan 的主要代謝路徑 (CYP2C9) 仍能正常運作。雖然 CYP3A4 被抑制可能導致母藥 (losartan) 濃度輕微上升 (約 14%)，活性代謝物濃度輕微下降 (約 19%)，但相較於完全依賴 CYP3A4 的藥物，其藥物動力學參數的改變幅度是四個選項中最小的，臨床影響通常被認為不顯著。
    • 結論：受影響最小 (Correct Answer)。

  • D. diazepam：

    • 代謝機制：Diazepam 經由 CYP3A4 和 CYP2C19 代謝。
    • 交互作用：雖然有 CYP2C19 參與，但 CYP3A4 在其代謝中仍佔重要角色。研究指出，葡萄柚汁可使 diazepam 的 AUC 增加達 3.2 倍 (320%)，Cmax 增加 1.5 倍，這會顯著增加鎮靜和呼吸抑制的風險，尤其在老年人中更為危險。
    • 結論：受影響極大。

答案解析

比較各藥物受葡萄柚汁影響的程度（依據藥物動力學參數變化的幅度）：

  1. Diazepam：AUC 增加約 3.2 倍 (影響最大)。
  2. Midazolam：AUC 增加約 50-100% 以上 (影響大)。
  3. Erythromycin：AUC 增加約 50% (影響中等)。
  4. Losartan：母藥與代謝物濃度變化幅度約在 15-20% 左右，且因主要代謝酵素 CYP2C9 未受顯著抑制，臨床影響最小。

因此，Losartan (C) 是受影響最小的藥物。

核心知識點

  1. 葡萄柚汁交互作用機制：抑制腸道 CYP3A4 (不可逆抑制) 及 P-gp，減少藥物的首渡代謝，增加口服生體可用率。
  2. 高風險藥物 (CYP3A4 高度依賴)：
    • 鎮靜安眠藥：Midazolam, Triazolam, Diazepam, Buspirone。
    • 降血脂藥 (Statins)：Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin (注意：Rosuvastatin, Pravastatin, Fluvastatin 較不受影響)。
    • 鈣離子通道阻斷劑 (CCBs)：Felodipine, Nifedipine (Dihydropyridines 類)。
    • 免疫抑制劑：Cyclosporine, Tacrolimus。
    • 抗心律不整藥：Amiodarone。
  3. Losartan 代謝特色：主要由 CYP2C9 代謝為活性產物，CYP3A4 為次要路徑，因此受 CYP3A4 抑制劑 (如葡萄柚汁) 的影響較小。

參考資料

  1. Zaidenstein R, et al. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E3174 in healthy volunteers. Ther Drug Monit. 2001;23(4):369-73. (證實 Losartan 變化幅度較小)
  2. Ozdemir M, et al. Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998;23(1):55-9. (證實 Diazepam AUC 增加 3.2 倍)
  3. Kupferschmidt HH, et al. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995;58(1):20-8.
了解本站架構