115年:藥學四(第1次)
下列何者與 warfarin 併用時，發生 pharmacokinetic interaction 的可能性最低？
Apravastatin
Bsimvastatin
Clovastatin
Dfluvastatin
詳細解析
本題觀念：
本題主要測驗 Warfarin (香豆素) 的代謝途徑與不同 Statin (HMG-CoA 還原酶抑制劑) 類藥物的代謝酵素之間的交互作用。
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Warfarin 的代謝：Warfarin 為消旋異構物 (Racemic mixture)，包含 S-warfarin 與 R-warfarin。
- S-warfarin：抗凝血效力較強 (約為 R 型的 2-5 倍)，主要經由 CYP2C9 代謝。
- R-warfarin：抗凝血效力較弱，主要經由 CYP1A2 與 CYP3A4 代謝。
- 因此，若藥物會抑制 CYP2C9，將顯著增加 S-warfarin 濃度，大幅提升出血風險。
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Statin 類藥物的代謝特性：
- 大部分 Statin (如 Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin) 為脂溶性，主要經 CYP3A4 代謝。
- Fluvastatin 主要經 CYP2C9 代謝。
- Pravastatin 與 Rosuvastatin 為親水性，Pravastatin 幾乎不經由 CYP450 酵素代謝 (主要經由 Sulfation 硫酸化代謝或原形由腎臟/膽汁排出)。
選項分析
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A: pravastatin (正確答案)
- 分析：Pravastatin 是親水性 statin，不經過 CYP450 系統代謝 (主要透過肝臟 OATP 攝入後，經硫酸化或直接排泄)。
- 理由：由於它不競爭也不抑制 CYP2C9 或 CYP3A4，因此與 Warfarin 發生藥物動力學 (Pharmacokinetic) 交互作用的可能性最低。雖然臨床上仍需監測 INR，但在藥理機制上它是最安全的選擇之一。
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B: simvastatin
- 分析：Simvastatin 是 CYP3A4 的主要受質 (Substrate)。
- 理由：雖然 Warfarin 主要活性成分 (S型) 是走 CYP2C9，但 R-warfarin 走 CYP3A4。Simvastatin 仍可能透過競爭 CYP3A4 或置換蛋白結合 (Protein binding displacement) 影響 Warfarin 的代謝，導致 INR 上升。仿單明確標示與 Coumarin 類抗凝血劑併用需小心。
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C: lovastatin
- 分析：Lovastatin 也是 CYP3A4 的受質。
- 理由：與 Simvastatin 相似，具潛在交互作用風險，並非可能性最低者。
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D: fluvastatin
- 分析：Fluvastatin 是 CYP2C9 的受質與抑制劑。
- 理由：這是一個危險的組合。因為 S-warfarin (強效型) 也經由 CYP2C9 代謝，兩者競爭會顯著抑制 S-warfarin 的清除，導致 Warfarin 血中濃度上升，大幅增加出血風險。這是藥理機制上預期交互作用最強的組合之一。
答案解析
答案為 (A) pravastatin。 藥物動力學交互作用主要源於代謝酵素 (CYP450) 的競爭或抑制。
- Fluvastatin (CYP2C9) 直接強碰 Warfarin 主要代謝路徑。
- Simvastatin/Lovastatin (CYP3A4) 影響 Warfarin 次要代謝路徑。
- Pravastatin 不經 CYP450 代謝，避開了主要的代謝競爭機制，因此發生交互作用機率最低。
核心知識點
考生應熟記常見 Statin 類藥物的代謝酵素分類，這是國考常考題型：
| 藥物 (Statin) | 主要代謝酵素 (CYP450) | 親/脂溶性 | 與 Warfarin 交互作用風險 |
|---|---|---|---|
| Pravastatin | 無 (Not significant) | 親水性 | 最低 (首選) |
| Rosuvastatin | CYP2C9 (少部分), 2C19 | 親水性 | 低 (但高劑量仍可能影響 INR) |
| Pitavastatin | CYP2C9 (極少), 主要 Glucuronidation | 脂溶性 | 低 |
| Fluvastatin | CYP2C9 | 脂溶性 | 高 (直接競爭 S-warfarin) |
| Atorvastatin | CYP3A4 | 脂溶性 | 中 (競爭 R-warfarin) |
| Simvastatin | CYP3A4 | 脂溶性 | 中 (競爭 R-warfarin) |
| Lovastatin | CYP3A4 | 脂溶性 | 中 (競爭 R-warfarin) |
臨床重要性
在臨床開立 Warfarin 病人的降血脂藥物時，Pravastatin 或 Rosuvastatin 通常是較安全的選擇。若病人原先使用 Simvastatin/Atorvastatin 且控制良好，未必需要換藥，但加入 Warfarin 初期必須密切監測 INR (International Normalized Ratio)。