114年:藥學一(第2次)
Leucovorin 常被用於改善下列何種抗癌藥物對於正常組織細胞之毒性？
Agemcitabine
Bmethotrexate
C6-mecaptopurine
Dbleomycin
詳細解析
本題觀念：
本題的核心觀念為 Leucovorin Rescue（葉酸救援療法） 的藥理機制與臨床應用。Leucovorin（Folinic acid, 亞葉酸鈣）是一種還原型的葉酸，能夠不經由二氫葉酸還原酶（Dihydrofolate reductase, DHFR）的作用，直接轉換為四氫葉酸（Tetrahydrofolate），提供細胞合成 DNA 與 RNA 所需的碳單位。此機制主要用於對抗葉酸拮抗劑（Folate antagonists）造成的毒性。
選項分析
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A. gemcitabine：錯誤。
- Gemcitabine 是一種 Pyrimidine 類似物，主要透過抑制 DNA 合成與核糖核苷酸還原酶（Ribonucleotide reductase）發揮作用。
- Leucovorin 並無緩解 Gemcitabine 毒性的作用。臨床上雖然有研究將 Gemcitabine 與 5-FU/Leucovorin 併用，但此時 Leucovorin 的角色是調節 5-FU 的藥效，而非解毒 Gemcitabine。
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B. methotrexate：正確。
- 機制：Methotrexate (MTX) 是一種葉酸拮抗劑，與 DHFR 有極高的親和力，會阻斷 Dihydrofolate 還原成 Tetrahydrofolate，導致細胞內還原葉酸耗盡，進而抑制 Thymidylate 與 Purine 的合成，造成細胞死亡。
- 救援原理：正常細胞與癌細胞都會受 MTX 影響，但在高劑量 MTX 療法（High-dose Methotrexate, HDMTX）後，給予 Leucovorin 可以提供旁路（Bypass）來源的還原葉酸。正常細胞（如骨髓、腸胃道黏膜）能利用 Leucovorin 恢復正常的 DNA 合成，從而避免嚴重的骨髓抑制或黏膜炎等致死性毒性。這被稱為 "Leucovorin Rescue"。
- 注意：Leucovorin 必須在 MTX 給藥後的一定時間內（通常 24-36 小時內）給予，若太晚給予則無法挽救已造成的細胞傷害。
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C. 6-mecaptopurine (應為 6-mercaptopurine)：錯誤。
- 6-Mercaptopurine (6-MP) 是 Purine 拮抗劑，其代謝與 Xanthine oxidase 有關（與 Allopurinol 有交互作用）。
- Leucovorin 的葉酸途徑與 6-MP 的毒性機制無直接救援關係。
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D. bleomycin：錯誤。
- Bleomycin 是一種抗生素類抗癌藥，主要機制是引起 DNA 鏈斷裂（透過產生自由基）。其最著名的劑量限制毒性為肺纖維化。
- Leucovorin 無法預防或治療 Bleomycin 引起的肺毒性或細胞毒性。
答案解析
Leucovorin 為還原葉酸（Folinic acid），能繞過 Methotrexate 對 DHFR 的抑制作用，直接補充細胞內的還原葉酸池。在臨床上，Leucovorin 專門用於 Methotrexate 高劑量治療後的「救援（Rescue）」，以保護正常組織細胞免受嚴重毒性傷害。因此正確答案為 B。
值得注意的是，Leucovorin 若與 5-Fluorouracil (5-FU) 併用，作用完全相反：Leucovorin 會增加細胞內還原葉酸濃度，穩固 5-FU 代謝物 (FdUMP) 與 Thymidylate synthase 的結合，從而增強 5-FU 的毒殺能力（Biomodulation），而非解毒。考生須區分這兩種截然不同的應用場景。
核心知識點
- Leucovorin (Folinic acid) 的雙重角色：
- Rescue (解毒/救援)：針對 Methotrexate。提供還原葉酸，繞過 DHFR 阻斷，保護正常細胞（骨髓、黏膜）。
- Enhancement (增效)：針對 5-Fluorouracil (5-FU)。增加三元複合物（Ternary complex）穩定性，增強抗癌療效（用於大腸直腸癌）。
- Methotrexate 毒性管理：高劑量 MTX 需配合 Leucovorin rescue、尿液鹼化（Alkalinization）及充足水分補充，以預防骨髓抑制、黏膜炎及腎毒性。