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115年:醫學一(1)

移除DNA 上錯誤的脲嘧啶（uracil）鹼基，主要由何種DNA 修復機制來執行？

A直接修復機制（direct repair）
B鹼基切除修復（base excision repair）
C鹼基錯誤配對修復（mismatch repair）
D核苷酸切除修復（nucleotide-excision repair）

詳細解析

本題觀念：

本題考查的是 DNA 修復機制 (DNA Repair Mechanisms)，特別是針對特定鹼基損傷的處理方式。 在 DNA 中，胞嘧啶 (Cytosine, C) 經常會發生自發性的 去胺作用 (Deamination) 而轉變為 尿嘧啶 (Uracil, U)。由於尿嘧啶 (U) 是 RNA 的成分，不應存在於 DNA 中（DNA 使用胸腺嘧啶 Thymine, T），且 U 與 A 配對會導致 C:G 轉變為 T:A 的突變。因此，細胞演化出了一套極為高效且專一的機制來識別並移除 DNA 中的尿嘧啶。

選項分析

  • A. 直接修復機制（Direct repair）

    • 錯誤。直接修復是指在不切除鹼基或核苷酸的情況下，直接逆轉損傷。例如：
      • 光活化酶 (Photolyase) 修復紫外線造成的嘧啶二聚體 (Pyrimidine dimers)（人類無此酵素）。
      • 烷基轉移酶 (如 MGMT) 修復被烷基化的鳥嘌呤 (O6-alkylguanine)。
    • 此機制並不負責移除尿嘧啶。

  • B. 鹼基切除修復（Base excision repair, BER）

    • 正確。這是移除 DNA 上錯誤尿嘧啶的主要機制。
    • 機制過程：
      1. 識別與切除：尿嘧啶-DNA 醣苷水解酶 (Uracil-DNA glycosylase, UDG/UNG) 會專一性地識別 DNA 上的尿嘧啶，並切斷鹼基與去氧核糖之間的醣苷鍵 (N-glycosidic bond)，釋出尿嘧啶鹼基，留下一個無鹼基位點 (AP site)。
      2. 切開骨架：AP 核酸內切酶 (AP endonuclease) 識別 AP site，切開 DNA 的磷酸二酯鍵骨架。
      3. 移除與填補：去氧核糖磷酸酶 (dRP lyase) 或外切酶移除殘留的醣磷酸基團，接著由 DNA 聚合酶 (DNA polymerase) 填補正確的核苷酸 (Cytosine 的互補鹼基，實際上是修復回原本的 C-G 配對，或是在複製錯誤時移除誤摻的 U)。
      4. 連接：DNA 連接酶 (DNA ligase) 封合缺口。

  • C. 鹼基錯誤配對修復（Mismatch repair, MMR）

    • 錯誤。MMR 主要負責修復 DNA 複製過程中 產生的錯誤，例如鹼基配對錯誤 (如 G-T mismatch) 或小片段的插入/缺失 (Insertion/Deletion loops)。
    • 雖然 U:G 在結構上也算是一種錯配，且 MMR 系統在某些情況下也能識別，但針對「去胺作用產生的尿嘧啶」或「誤摻入的尿嘧啶」，BER (透過 UDG) 才是細胞內最主要且最優先的修復途徑。

  • D. 核苷酸切除修復（Nucleotide-excision repair, NER）

    • 錯誤。NER 主要負責修復會造成 DNA 螺旋結構顯著扭曲 (Helix-distorting) 的巨大損傷。
    • 典型受質包括紫外線造成的 胸腺嘧啶二聚體 (Thymine dimers) 或化學致癌物形成的巨大加合物 (Bulky adducts)。
    • 尿嘧啶的存在並不會造成 DNA 螺旋結構的大幅扭曲，因此不由 NER 負責。

答案解析

DNA 中出現尿嘧啶 (Uracil) 最常見的原因是胞嘧啶 (Cytosine) 的自發性去胺作用。細胞內負責監控並移除這類特定受損鹼基（非巨大結構損傷）的機制是 鹼基切除修復 (Base Excision Repair, BER)。此過程由 尿嘧啶-DNA 醣苷水解酶 (Uracil-DNA Glycosylase) 啟動。因此，正確答案為 (B)。

核心知識點

考生應針對 DNA 修復機制與其對應的損傷類型 進行歸納記憶：

  1. 鹼基切除修復 (BER)：
    • 酵素：DNA 醣苷水解酶 (DNA Glycosylase)（如 Uracil-DNA Glycosylase）。
    • 對象：非巨大損傷、單一鹼基損傷。
    • 關鍵例子：去胺作用 (Cytosine -> Uracil)、氧化損傷 (如 8-oxoG)、烷基化鹼基。
  2. 核苷酸切除修復 (NER)：
    • 對象：巨大損傷 (Bulky lesions)、造成 DNA 螺旋扭曲。
    • 關鍵例子：紫外線 (UV) 造成的嘧啶二聚體 (Pyrimidine dimers)。
    • 相關疾病：著色性乾皮症 (Xeroderma pigmentosum, XP)。
  3. 錯誤配對修復 (MMR)：
    • 對象：DNA 複製錯誤 (Mismatches, Indels)。
    • 相關疾病：遺傳性非息肉大腸直腸癌 (HNPCC / Lynch syndrome)。
  4. 同源重組 (HR) / 非同源性末端接合 (NHEJ)：
    • 對象：DNA 雙股斷裂 (Double-strand breaks)。
    • 相關疾病：BRCA1/2 突變導致的乳癌/卵巢癌 (與 HR 有關)。

參考資料

  1. Uracil-DNA glycosylase - Wikipedia. Link
  2. Base excision repair - NCBI Bookshelf, Molecular Biology of the Cell. Link
  3. Difference Between Base Excision Repair and Nucleotide Excision Repair. Link
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