過量表現細胞激素BAFF 的個體，發生自體免疫疾病Sjögren's syndrome（又名乾燥症）的機率會上升，乾燥症以破壞人體外分泌腺體，如淚腺及唾液腺的症狀最顯著。檢查BAFF 過量之乾燥症患者的免疫系統及血液，預期最可能發現下列何種異狀？

本題觀念

BAFF（B cell-activating factor，B細胞活化因子，又稱BLyS）是調控B細胞存活的重要細胞激素，經由結合B細胞表面的BAFF-R（BR3）、TACI、BCMA等受體，提供B細胞持續存活所需的訊號。B細胞在脾臟裡有一個很重要的耐受性檢查點（tolerance checkpoint）：從骨髓輸出、尚未完全成熟的過渡型（transitional）B細胞，若帶有會辨認自己身體組織的自體反應性（autoreactive）受體，正常情況下會因為缺乏足夠存活訊號而被淘汰，無法繼續成熟進入周邊血液。這一題的關鍵，就是當BAFF過量表現時，這道原本用來篩掉「認錯自己人」B細胞的檢查點會被破壞，進而解釋為什麼BAFF過量會提高乾燥症（Sjögren's syndrome）這種自體免疫疾病的發生率。

選項分析

• A（❌）：Pre-B細胞是在骨髓裡發育、還沒有完成免疫球蛋白輕鏈重組的早期B細胞階段，這個階段的存活與增殖主要靠IL-7等骨髓內的訊號調控，並不是BAFF作用的主要對象。BAFF過量影響的是已經離開骨髓、進入脾臟周邊的過渡型B細胞，而不是骨髓內更早期的pre-B細胞數量，所以文獻並不支持這個選項。
• B（❌）：Immature B細胞是骨髓製造完成、剛輸出到周邊循環的B細胞，這個階段主要面對的是骨髓內的中樞耐受性（central tolerance）篩選，而不是BAFF主要作用的周邊耐受性檢查點。BAFF過量並不會直接增加骨髓輸出的immature B細胞產量，這個階段的異狀也不是本題描述機轉的重點。
• C（✅）：這是本題答案。正常情況下，自體反應性的過渡型B細胞會因為存活訊號不足而在脾臟耐受性檢查點被淘汰；但BAFF過量會提供過強的存活訊號（透過上調Bcl-2這個抗凋亡蛋白），讓這些原本該被淘汰的自體反應性B細胞逃過一劫，繼續成熟並進入血液循環。動物實驗中，BAFF過度表現的小鼠隨年齡增長會出現類似乾燥症的唾液腺破壞與分泌減少；人類原發性乾燥症病人血中與發炎腺體組織的BAFF也確實升高，並與疾病活性、自體抗體（如anti-SSA/Ro）產生相關，因此檢查這類病人的血液，最可能發現的異狀就是自體反應性的成熟B細胞增加。
• D（❌）：BAFF的受體（BAFF-R、TACI、BCMA）主要表現在B細胞系而不是T細胞，BAFF的核心作用是延長B細胞存活、打破B細胞的耐受性檢查點，目前並沒有證據顯示BAFF過量會直接讓自體反應性的成熟T細胞增加，所以這個機轉方向與BAFF的已知作用不符。

答案解析

本題答案為C。整體機轉是：BAFF過量→過渡型B細胞得到過強的存活訊號（Bcl-2上調）→原本該在脾臟耐受性檢查點被淘汰的自體反應性B細胞逃脫負選擇（negative selection）→這些自體反應性B細胞繼續成熟並進入周邊血液循環，數量因此增加。這條路徑同時解釋了「BAFF過量」與「乾燥症風險上升」兩件事的連結：乾燥症的致病機轉正是自體反應性B細胞產生針對自己外分泌腺體（淚腺、唾液腺）成分的自體抗體，攻擊並破壞這些腺體。相對地，A、B兩個選項都把異狀放在骨髓內較早期的B細胞發育階段，與BAFF主要作用的周邊耐受性檢查點不符；D選項把重點錯放到T細胞，與BAFF的B細胞專一性受體系統不符。因此四個選項比對之後，只有C與現有文獻機轉一致。

核心知識點

1. BAFF（BLyS）經由BAFF-R、TACI、BCMA提供B細胞存活訊號，是調控周邊B細胞耐受性檢查點的關鍵細胞激素。
2. 脾臟的過渡型（transitional）B細胞階段是重要的周邊耐受性檢查點：自體反應性B細胞正常會因存活訊號不足而被淘汰（負選擇）。
3. BAFF過量會透過上調Bcl-2提供過強存活訊號，讓自體反應性B細胞逃脫這個檢查點、成熟進入血液循環，是乾燥症等B細胞相關自體免疫疾病常見的致病機轉之一。
4. 要區分BAFF作用的階段：骨髓內pre-B細胞（IL-7依賴）與immature B細胞（中樞耐受性篩選）都不是BAFF主要作用對象；BAFF的受體系統也以B細胞為主，非T細胞。

參考資料

1. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjögren's syndrome - JCI
2. Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjögren's syndrome - PubMed
3. B-cell tolerance breakdown in Sjögren's Syndrome: Focus on BAFF - ScienceDirect
4. Pathogenesis and treatment of Sjogren's syndrome: Review and update - PMC
5. B-cell activating factor - Wikipedia
6. Sjögren - Wikipedia